Analgésiques

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1/- Introduction :

La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, liée à une lésion Tissulaire réelle ou potentielle.

La douleur est la fois une sensation (sensation d’un stimulus nocif) et une expérience affective (sentiment intense de déplaisir).

2/- Neurobiologie de la douleur :

A- Les voies de la douleur :

Assurent la transmission d’un stimulus des récepteurs périphériques les nocicepteurs jusqu’au cortex cérébrale.

Nocicepteurs: siègent dans le tissu cutané et les organes viscéraux.

1- Terminaisons nerveuses libres :

  • Ce sont des ramifications de fibres de petits calibres, leur stimulation peut être d’origine physique ou chimique.
  • Une lésion tissulaire conduit a l’accumulation de substances allogènes: (Prostaglandines, bradykinine, sérotonine, histamine).
  • Les prostaglandines sont impliquées dans la genèse des phénomènes douloureux par la sensibilisation des récepteurs des terminaisons nerveuses à l’action des médiateurs allogènes.

2- Les voies ascendantes médullaires :

  • Les terminaisons nerveuses se prolongent par des fibres dans les nerfs périphériques et atteignent le SNC par les racines postérieures de la moelle.

3- Voies supra médullaires :

Les fibres nerveuses transmettent l’influx de la moelle jusqu’au thalamus puis du thalamus jusqu’au cortex.

Les fibres sont regroupées en faisceaux:

  • Les fibres de gros calibre A a, Ap elles sont le support de la sensibilité discriminative (tactile fine) interviennent plus dans le contrôle de la douleur que dans sa transmission.
  • Les fibres de petits calibres A 5 et AC support de la sensibilité non discriminative (perception tactile grossière, thermique, douloureuse,) se sont elles qui transmettent l’influx douloureux.

    Fig 01 : les voies de la douleur

B- Contrôle des messages douloureux :

1- Théorie du gate contrôle :

Compétition entre les fibres de gros et petits calibres.

Les fibres de gros calibres A a, Ap inhibent la propagation de l’influx algique véhiculé par les fibres A ô et AC en excitant le système inter neuronal inhibiteur (porte fermée).

Les influx douloureux intense lèvent cette inhibition le rôle des fibres de gros calibres deviennent négligeables et les fibres A 5 transmettent l’influx de façon durables vers les structures cérébrales (porte ouverte).

2- Contrôle par les neuropeptides :

  • La substance P: Neuromédiateur des fibres C qui transmettent les douleurs intenses. Les influx véhiculés par les fibres C libèrent la substance P dans la fente synaptique ce qui excite le neurone post synaptique au niveau de la moelle ou les fibres C font relais.
  • Les peptides opioïdes endogènes

■ Substances synthétisés par l’organisme qui miment les effets de la morphine ils regroupent : Les endorphines (morphine endogène).
+ Les enképhalines (morphine du cerveau).
+ Les dynorphines.

  • Les opioïdes endogènes se fixent sur les récepteurs morphiniques sites auxquels se lient également les analgésiques centraux.
  • L’enképhaline produite au niveau des inters neurones inhibe la libération de la substance P par les fibres C.

3- Voie sérotoninergique et adrénergique descendante :

Troisième mode d’inhibition bloque la transmission de messages nociceptifs au niveau de la moelle.

Fig 02 : Système enkiphalinérgique médullaire
Fig 03 : Contrôle des messages douloureux.

3/- Classification de la douleur :

A- Classification temporelle :

  • Douleur aiguë: récente, transitoire. Peut être provoquée par une brûlure ou par une piqûre et persiste jusqu’à la cicatrisation.
  • Douleur chronique La douleur aiguë peut se prolonger et devenir un syndrome. Elle perd alors sa fonction d’alerte. On parlera de douleur chronique lorsqu’elle se prolonge plusieurs semaines.

B- Classification selon leur origine :

  • Douleur par excès de nociception: Il existe une stimulation excessive des récepteurs périphériques de la douleur et elle peut être due à des destructions lésionnelles (traumatisme, brûlure, etc.); à une inflammation; à une ischémie.
  • Douleur par désafférentation ou neurogène: Elle provient d’une interruption des voies de nociception qui peut être due à des lésions du système nerveux (douleur des amputés, neuropathie périphérique du diabétique).

4/- Les analgésiques :

A- Définition :

Analgésie :

Diminution de la sensation douloureuse sans perte de conscience.

Analgésique :

Ou antalgique sont des médicaments qui suppriment ou atténuent la sensation douloureuse par action périphérique et/ou centrale.

Trois moyens sont possibles :

  • Inhiber la production des substances algogènes.
  • Renforcer le système de contrôle des afférences douloureuses, au niveau de la moelle, du tronc cérébral, de la région thalamo hypothalamique .
  • Modifier le psychisme.

B- Classification :

1- Classification de l’OMS fondée sur la puissance des agents analgésiques :

– Antalgiques de Niveau 1 (périphériques)

Antalgiques de Niveau 2 (opioïdes faibles)

Antalgiques de Niveau 3 (opioïdes forts)

2- Classification en fonction du mécanisme d’action :

a- Liaison aux récepteurs opiacés :

• Agonistes ou morphinomimétiques :

Ils entrainent une analgésie intense par fixation sur les récepteurs p on distingue :

+ Les morphiniques majeurs : Antalgiques de palier 3

  • Morphine, en injectable, buvable et orale (SKENAN®, MOSCONTIN®).
  • Oxycodone OXYCONTIN®
  • Fentanyl FENTANYL®.
  • Chlorhydrate de méthadone METHADONE®

+ Les morphiniques mineurs : Antalgiques de palier 2

  • Codéine CODOLIPRAN®
  • Dihydrocodéine DICODIN LP®
  • Tramadol TOPALGIC®

• Agonistes et antagonistes :

  • Ils sont agonistes pour certaines récepteurs mais antagonistes pour d’autres.
  • Ils ont vis à vis des récepteurs opiacés une affinité plus forte que celle de la morphine mais leur activité est plus faible.
  • Ils possèdent un effet antalgique en l’absence de morphine mais en présence de celle-ci ils se comporteront comme dans antagonistes.
  • On a : Buprénorphine TEMGESIC® (agoniste partiel p et antagoniste k ).

• Antagonistes :

  • Ils se fixent sur les récepteurs p, k, et 6 sans les activer.
  • Ils n’auront une action antagoniste qu’en présence de morphine.
  • Naloxone NARCAN® et Naltrexone NALOREX®.
substances action

« mu »

action

« kappa »

morphine agoniste agoniste
pentazocine antagoniste agoniste
nalbuphine antagoniste agoniste
buprénorphine agoniste

partiel

antagoniste
fentanyl agoniste

+++

agoniste
nalorphine antagoniste agoniste
naloxone antagoniste antagoniste

C- Mécanisme d’action :

Mécanisme d’action central: sur les récepteurs médullaire μ, κ, δ

Au niveau médullaire :

  • Diminue la libération des neuromédiateurs excitateurs (y compris la substance P),
  • Déprime la transmission du message nociceptif.
  • Renforcent le contrôle inhibiteur supra-spinal descendant.

D- Les analgésiques opioïdes :

1- La morphine : (du grec Μορφεύς, Morphée, dieu grec du sommeil et des rêves) est un alcaloïde de l’opium (opioïde).

/Users/adlane/Downloads/m%C3%A9decine/3%C3%A8me ann%C3%A9e/Pharmacologie/Constantine/Les cours de 2016:2017/3/media/image4.jpeg—> L’opium est extrait du latex du pavot (papaver somniferum), il contient deux groupes d’alcaloïdes : Les phénanthrènes : morphine, héroïne, codéine

Les benzylisoquinolones : papaverine

Action pharmacologique :

Action dépressive spinale directe et supra spinale sur la transmission des messages nociceptifs

Morphine, RI =R2= OH

SNC
  • Action analgésique
  • Action psychomotrice: stimulation de courte durée suivie de sédation
  • Effet psychodysleptique
Système respiratoire – Dépression respiratoire
(effet d’ordre central) – Effet antitussif puissant
Centre de vomissement
  • Émétisant à faible dose
  • Anti-vomitif à fortes doses
Muscles lisses
  • Baisse du péristaltisme intestinal
  • Augmentation du tonus des sphincters (anus, vessie)
Autres effets
  • Myosis
  • Diminution de la sécrétion d’hormones hypophysaires :LH, FSH, ACTH
  • Augmentation de la prolactine et de la GH
  • Hypothermie à forte dose

Les opiacés sont utilisées pour trois visées thérapeutiques:

  1. Comme analgésiques
  2. Comme antitussifs
  3. Comme anti diarrhéiques

Indication :

—> Traitement symptomatique delà douleur:

  • Douleurs aiguës : coliques hépatiques et néphrétiques (antispasmodique), ID M, O AP.
  • Douleurs chroniques : cancéreux.
  • Douleurs per et postopératoire.
  • Traitement toxicomanie: méthadone-buprénorphine.

Effets indésirables :

  • Dépression respiratoire.
  • Dépendance conduisant à la toxicomanie.
  • Disparition possible de signes abdominaux évocateurs du diagnostic d’une affection nécessitant une intervention chirurgicale.
  • Effet «spasmogène» (voies biliaire sr++).
  • C onstipation (El le + fréquent).
  • Effet émétisant en début de traitement.
  • Histamino-libération, bradycardie, hypotension.
  • Intoxication —> triade : dépression respiratoire, pupilles punctiformes, troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma. —> Antidote : naloxone.

2- Les morphiniques majeurs (mornhiniciues purs et agonistes-antagonistes utilisés comme agonistes) :

Ce sont des stupéfiants

Cas particulier

  • Méthadone Très bon analgésique => pourrait remplacer la morphine mais n’a pas l’AMM, Commercialisée uniquement pour le traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés,
  • Buprénorphine Ce n’est pas un stupéfiant (produit inscrit à la liste 1).

2 indications :
+ Le traitement des douleurs intenses et/ou rebelles aux antalgique de 2°pallier
+ Le traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés

Indications :

  • Douleurs aigues intenses (OAP, IDM, coliques) et/ou rebelles aux antalgiques de pallier 1 ou 2
  • Douleurs chroniques non cancéreuses
  • Douleurs cancéreuses
  • Anesthésiologie : induction et entretien des anesthésies générales FENTANYL®.

Effets secondaires :

  • Dépression respiratoire centrale dose dépendante
  • dyspnée
  • dépression du réflexe de la toux
  • broncho constriction (par libération des histamino libérateurs)
  • dépression du centre du vomissement à fortes doses (à faibles doses, c’est l’inverse !) => effet antiémétique
  • constipation (↓, péristaltisme intestinal, ↓ sécrétions digestives)
  • nausées à faibles doses
  • spasme des voies biliaires
  • euphorie, dysphorie, hallucination, somnolence, confusion mentale, vertiges
  • Dépendance physique et psychique d’apparition rapide 1 à 2 semaines avec syndrome de sevrage.
  • Accoutumance
  • Au niveau cardiaque : dépression cardio-vasculaire (bradycardie, hypotension)
  • Métabolisme : – ↑ glycémie – rétention urinaire (↑ ADH, blocage des sphincters)

Interactions médicamenteuses :

Agonistes-antagonistes morphiniques sont contre-indiqués avec tous les morphinomimétiques => risque de syndrome de sevrage et d’inefficacité du morphinique.

Alcool : ↓ vigilance par majoration de l’effet sédatif

Morphiniques (même mineurs et antitussifs) : ↑ dépression respiratoire

Psychotropes (IMAO, tricycliques, dépresseur SNC, neuroleptiques) : somnolence, confusion, convulsions, HTA

β bloquants : hypotension orthostatique

Précautions

Les morphiniques doivent être utilisés avec précaution dans les cas suivants :

  • Insuffisance Rénale : posologie réduite en début de traitement et attention avec la morphine : métabolite actif éliminé par voie rénale
  • Insuffisance Respiratoire
  • Personnes fragiles en particulier la personne âgée et l’enfant
  • Constipation : s’assurer de l’absence de syndrome occlusif
  • Hypertension intracrânienne
  • Grossesse et allaitement

3- Les analgésiques opioïdes (opioïdes faibles) :

Ces dérivés structurellement proches de la morphine possèdent des effets analgésiques plus ou moins intenses et une activité antitussive puissante.

  • Codéine (= méthylmorphine) CODOLIPRAN® Elle est métabolisée pour une faible partie en morphine (environ 10 %) qui est responsable de son effet analgésique. L’activité antitussive est antagonisée par la naloxone.
  • Tramadol TOPALGIC® Analgésique opioïde actif par :

+ Fixation sur le récepteur p
+ Inhibition de la capture de la noradrénaline et de la sérotonine.

Indications :

Traitement des douleurs modérées à intenses et/ou ne répondant pas aux antalgiques de pallier 1.

– codéine CODOLIPRANE®
– dihydrocodéine DICODIN LP®
– tramadol TOPALGIC®
■ Traitement symptomatique des toux non productives gênantes

Effets secondaires :

– constipation – somnolence – sensation vertigineuse – nausées – dépression respiratoire (modérée aux doses thérapeutiques) => rare – aux doses supra thérapeutiques : risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l’arrêt brutal.

Interactions médicamenteuses :

Agonistes-antagonistes morphiniques => risque de syndrome de sevrage et d’inefficacité du morphinique IMAO sélectifs et non sélectif de type A (dextrométorphane) Alcool : ↓ vigilance par majoration de l’effet sédatif.

Contre-indications :

Enfant <30 mois – insuffisance respiratoire – toux productive, asthme – hypersensibilité

4- Les antagonistes morphiniques :

  • Les Antagonistes purs agissent par compétition spécifique au niveau des récepteurs morphiniques.
  • La Naloxone NARCAN® :

Antagoniste pur, spécifique et compétitif des morphiniques, n’ayant donc aucun effet chez un sujet non traite par un morphinique. Elle antagonise de manière spécifique et compétitive les effets dépresseurs des opiacés (dépression respiratoire, myosis, analgésie).

Indications :

+ diagnostic différentiel des comas toxiques pas d’intoxication morphinique si l’état clinique n’est pas modifié.
+ traitement des intoxications aiguës par des opiacés
+ dépression respiratoire néonatale d’origine morphinique

4- Les analgésiques non opioïdes :

Leur action est essentiellement mais non exclusivement périphérique.

Classés en 3 séries pharmacologiques:

  1. Les antalgiques purs.
  2. Les antalgiques antipyrétiques.
  3. Les antalgiques antipyrétiques : AINS

a- Les Analgésiques purs :

Floctafénine IDARAC® : n’est presque plus utilisée.

Propriétés pharmacologiques : Inhibition de l’action de la bradykinine, de la sérotonine, de la prostaglandine E2, de l’histamine et de l’acétylcholine d’où son effet analgésique.

Le Néfopam ACUPAN* Inj :

  • Antalgique « central » non morphinique, non anti-inflammatoire, non antipyrétique,
  • mécanisme d’action reste mal connu.
  • II a aussi des propriétés antidépressives par inhibition de la recapture de noradrénaline et de sérotonine.

b- Les analgésiques antipyrétiques :

Paracétamol (Perfalgan®):

1- Propriétés pharmacologiques du paracétamol :

– Diminution de la synthèse des prostaglandines par inhibition réversible des COX.
– il n’a pratiquement pas de propriétés anti-inflammatoires (présence de peroxydes)
– le paracétamol inhibe préférentiellement les COX-3 cérébrale, ce qui explique l’absence d’une action anti-inflammatoire

2- pharmacocinétique :

– La résorption complète en 30 à 60 minutes.
– La demi-vie est de 4 à 6 heures.
– Le paracétamol est faiblement lié aux protéines plasmatiques.
– Le métabolisme est hépatique (Le cytochrome P450)
– Métabolite toxique la N-acétyl-p-benzoquinone imine: inactivé par le glutathion
– Risque d’hépatotoxique: dose toxique > 8 g
– Eliminé par voie rénale sous forme de conjugués inactifs.

—> Sudosage :

  • Nécrose hépatique dose-dépendante : décès à partir d’une prise de 8 à 10 g
  • Antidote: la N-acétylcystéine MUCOMYST® (peros) ou FLUIMUCIL® (inj)

—> Effets indésirables :

  • Exceptionnels à dose thérapeutique (allergie : éruption cutanée, Thrombopénie)
  • Hépato toxicité à dose supra-thérapeutique

—> Indications :

En première intention pour les symptômes fébriles et les douleurs modérées mais aussi en cas de contre-indications aux AINS:

+ grossesse, allaitement,
+ ulcères gastroduodénaux,
+ traitement par AVK…

c- les Analgésiques antipyrétiques AINS : voir cours AINS.

5- Les Co analgésiques adjuvants :

Les antalgiques adjuvants (parfois appelés coantalgiques) sont des médicaments habituellement utilisés à d’autres fins que la douleur, mais qui possèdent aussi des propriétés analgésiques: pour certains, ils sont efficaces sur différents types de douleurs neuropathiques.

Deux familles principales de médicaments sont actuellement utilisées dans le traitement des douleurs neuropathiques :

  • Les antidépresseurs
  • Les antiépileptiques

a- Les antidépresseurs :

Mécanisme d’action :

  • Activité antalgique indépendante de l’activité antidépressive
  • Action centrale
  • Inhibent la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline
  • L’augmentation des taux de 5-HT et de la NA engendre une augmentation de l’activité locale opioïde et diminue la transmission du message douloureux.

+ Imipraminiques (tricycliques)
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la NA (IRSNA)

b- Les Antiépileptiques :

* Plusieurs mécanismes d’action :
■ Bloqueurs canaux Na+voltage dépendant (carbamazépine, oxcarbazépine)
■ Modulation canaux calciques voltage dépendants (gabapentine, prégabaline)

Cours du Dr Ayadi – Faculté de Constantine

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