مجمع الكبرى التوافق النسيجي (CMH)

0
12260

أنا- المقدمة :

أي محاولة لزرع بين شخصين (horsjumeaux monozygotes) يؤدي إلى رد فعل عنيف. ويرتبط هذا الرفض الكسب غير المشروع إلى الاستجابة munitaire ايم المتلقي ضد المستضدات أعرب على سطح الخلايا المانحة الأغشية التي تختلف عن المستضدات التي أعرب عنها خلايا المتلقي.

ويشار إلى هذه المستضدات باسم : مستضدات زرع أو’التوافق النسيجي.

معظم هذه المستضدات هي بروتينات سكرية غشائية مناعية وذات تعدد الأشكال عالية مشفرة بسلسلة من الجينات تسمى الذرة plex Major Major’باتيستوم هيستوكوم (CMH) أوو هوم لخلايا الدم البيضاء مستضد (HLA) التي تشكل مجموعة متعددة الجينات (>30 الجينات), متعدد الألائل (1 أو أكثر الأليلات / الجينات) و’كودومينت التعبير.

مستضدات HLA أو HLA :
→ وبروتينات سكرية الغشاء.
→ Polymorphes : ماذا تفعل’أصل رد فعل rej2t بين الأفراد غير متوافقين أثناء الزرع.
→ الأجسام المضادة الهدف والخلايا T السامة للخلايا خلال الرفض.

II- الوراثية تنظيم CMH :

تقع جينات HLA التي تكود جزيئات HLA على الذراع القصير للكروموسوم رقم 6 (الفرقة 6P 21..31). هذه المنطقة ق’يمتد على طول’حوالي 4000 كيلوبايت, الذي يتوافق مع 1/1000 الجينوم البشري.

تتجمع جينات HA في 2 المناطق الرئيسية :

المنطقة H فئة I :

في موقف telomeric, هن’يمتد حول 2000 كيلوبايت. الأمر يتطلب المزيد من الذرة 20 الجينات هي الجينات الرئيسية ADT, HA HA B و C التي ترميز الطبقة سلسلة I الجزيئات HA.

منطقة الدرجة الثانية من HA :

في موقف centromérique, هن’يمتد حول 1000 كيلوبايت. ويشمل حوالي 32 الجينات التي هي جينات HA DR الرئيسي, HADQet HA موانئ دبي التي ترميز سلاسل (A الجين) و£ (جينات B) الطبقة HA ​​II جزيئات.

بالإضافة إلى جينات ترميز الطبقة HA ​​I والجزيئات II وجدت داخل MHC, منطقة الدرجة الثالثة أن الصورة’يمتد حول 1000 كيلوبايت, مع ما لا يقل عن 30 الجينات التي مكونات تكملة ترميز الرئيسي (C2, C4, عامل B) وبالنسبة للذهب بدوره عامل نخر (TNF TNF وآخرون ب).

NB : فقط المناطق HA الجينات من الدرجة الأولى والدرجة الثانية الجزيئات ترميز وHA.

HLA
فئة II III أنا
الجينات موانئ دبي DQ دكتور C4, C2, BF, TNF,… ب C أ
منتج الجين HLA-DP
أب
HLA-DQ
أب
HLA-DR
أب
البروتينات تكمل TNF-α, TNF-ب,… HLA-B HLA-C HLA-A

III- ملامح GENE HLA :

تتميز جينات HLA من تعدد الأشكال المدقع الذي تعانيه, لور التعبير بسيادة مشتركة, الوثيق بينهما اتصال والربط اختلال التوازن.

1- تعدد الأشكال :

جينات HLA هي معظم الجينات متعددة الأشكال المعروفة. هذا التعدد يتوافق مع حقيقة أن كل جين هو polyallelic (الجين → العديد من الأليلات المختلفة في السكان).

التغير هو تعدد الأشكال من الدعم : C’هو فرق الدرجة بين جزيئين أو أليلين مقاسة بعدد’أحماض أمينية مختلفة أو نيوكليوتيدات. الفرق بين اثنين من الأليلات يمكن أن يذهب 1 الى 30 المخلفات.

عدد الباقي متعددة الأشكال ومعدلات تباين تقع في المقام الأول في المجالات الخلوية اضافية α1 α2 وجزيئات HLA الصف الأول وβ1 و / أو α1 جزيئات HLA الدرجة الثانية (انظر هيكل).

هذا التعدد :

  • هو في’أصل التحفيز’استجابة مناعية خلطية وسمية للخلايا في متلقي HLA غير متوافق أثناء’زرع اعضاء. وتستهدف جزيئات HLA من الأجسام المضادة وخلايا T السامة للخلايا خلال الرفض (تصبح جزيئات HLA في هذه الحالة المستضدات).
  • يشرح أيضًا صعوبة مطابقة شخصين متوافقين مع HLA عندما’يتم التخطيط لعملية الزرع.

2- codominante التعبير :

يتميز كل فرد بنمطين HLA l’ميلادي’أصل أبوي, ل’أخرى د’أصل الأم.

مجموع النسخ المتنوعة اثنين تعريف النمط الجيني (مثال : Al B7 DR3 /A23 B44 DR7).

التنميط الجيني HLA هو عدد جزيئات HLA المعبر عنها على سطح الخلية د’فرد : شركة, A23, B7, B44, DR3, DR7.

يتم التعبير عن كل أليل من كل المفردات ومنتج البروتين الكشف.

قد يكون الفرد متماثل للمواضع واحد أو أكثر (السابق homozygotie B44 : آل B44 DR3 / A23 B44 DR7)

مجموع كل يعبر عن الفردية (إلا زيجوت متماثلة الألائل): 02 A مستضد, 02 مستضدات B, 02 مستضدات C, 02 (أو 03 أو 04) مستضدات DR ; 02 موانئ دبي المستضدات و 02 مستضدات DQ.

3- بعناية :

HLA مواضع A, ب, C, دكتور, DQ, موانئ دبي متميزون ولكن بشكل وثيق يرتبط في نفس الصبغي. ولذا فإن انتقال الجينات كتلة من الآباء إلى الأبناء, يستثنى recombinations نادرة (معبر على انتري 2 النسخ المتنوعة الأب و / أو الأم) مما يسبب’مظهر’يقول نمط haplotype جديد المؤتلف.

4- الربط اختلال التوازن :

من الناحية النظرية allele د’يمكن أن يرتبط موضع HLA بـ n’بغض النظر عن الأليل’موضع آخر : ولكن بعض الأليلات د’يرتبط الموقع بشكل تفضيلي مع الأليلات د’موضع آخر هذا الارتباط أكثر تكرارا مما قد ترغبه الصدفة. نتكلم عن الربط اختلال التوازن.

هذه الاختلالات صلة وعادة ما تكون محددة للسكان, هي علامات مفيدة ل’الأنثروبولوجيا (السكان الدراسة).

IV- جزيئات HLA الصف الأول :

جينات HLA مواضع A, HLA B و C HLA ترميز سلسلة ألفا من جزيئات HLA الصف الأول.

البنية الطبقية جزيئات HLA I :

وHLA A, HLA B و C HLA لديها بنية كروي مضغوط، وبالتالي تنتمي إلى الفصيلة المناعي.

وهي تتألف من 02 سلاسل مرتبطة بينه noncovalently : وقالت سلسلة الثقيلة وقالت سلسلة الخفيفة, لا β2 microglobuline.

سلسلة ألفا : الغشاء بروتين سكري,
مساء : 44 Kd,
345 الأحماض الأمينية.
Polymorphique,
Glycosylée,

انها تضم :
– منطقة N-الطرفية خارج الخلية تنظيم 3 المناطق : A1, أ .2, α3 د’حول 90 أأ لكل منهما..
– منطقة غشاء مسعور د’حول 25 أأ.
-A المنطقة داخل الهيولى (C-محطة) من 30 الى 40 أأ.

لا β2-microglobuline : البروتين الخارجي, من 12 Kd, مصنوعة من 99 أأ.
وحيد الشكل, غير glycosylée. المشفرة بواسطة الجينات الموجودة على كروموسوم 15.

– يفرز في الزائدة بالنسبة للسلسلة ويمكن أن توجد في شكل حر في مصل الدم.
– ضروري ل’التعبير عن جزيئات HLA من الفئة الأولى : خارج الخلية تماما, س’الزملاء غير تساهمي على مستوى المجال a3.

وقد أظهرت هيكل ثلاثي الأبعاد للجزيئات الصف الأول أن القاعدة والمجالات A2 بينهما تشكل الأنتيجين السندات الببتيد تجويف.

تجويف الببتيد : علاقة وثيقة بين بنية ووظيفة الجزيئات HLA الصف الأول :
– وهي تقع بين المجالات α1 و α2.
– الببتيد مناعة من 8 الى 10 الأحماض الأمينية تحتفظ بها المخلفات د’مثبتة ومقدمة من جزيئات HLA من الفئة الأولى إلى مستقبلات اللمفاويات CDT8 + T.

يعترف مستقبلات الخلايا التائية الببتيد تقع في تجويف الله و A2 وجزء من HLA جزيء.

الطبقة I مستقبل مساعد ; CD8 بربط α3 نطاق.

V- جزيئات من الدرجة الثانية :

كانت المنطقة تحتوي على الطبقة HLA II عدة جينات مقسمة إلى ثلاث مناطق رئيسية : CROSS DR, HLA DQ et HLA DP.

إلى 03 توجد توجد لكل د’معهم :
– A الجين (DRAG, جائزة دبي للجودة وDPA) التي ترميز سلسلة ألفا.
– جينات B (DRB, BQB وPBO) التي ترميز سلسلة بيتا.

L’يشكل تجميع هاتين السلسلتين جزيء HLA من الفئة الثانية.

هيكل جزيئات HLA الدرجة الثانية :

وHLA DR, DQet DP ديك مثل جزيئات A, B و C هيكل كروي مضغوط.

هذه هي بروتينات سكرية عبر الغشاء تتكون من’سلسلة لها 35 كدا ود’سلسلة of من 26-29 كيلو دالتون المرتبطة noncovalently.

وتتألف كل سلسلة :
– مجالين الطرفية خارج الخلية N : α1 α2 ولسلسلة ألفا, β1 و β2 للسلسلة β د’حول 90 أأ كل.
– A المنطقة عبر الغشاء,
– A المنطقة داخل هيولي C-محطة.

وα1 والمجالات β1 شكل therebetween تجويف الببتيد.

الببتيد مناعة من 13 الى 25 ويرد أأ حسب الطبقة HLA II إلى الخلية مستقبلات CD4 +.

WE- توزيع الخلوي من جزيئات HLA :

توزيع وتعديل جزيئات HLA الصف الأول :

يتم التعبير عن جزيئات HLA من الفئة الأولى في معظم الخلايا المنواة في الخلايا’هيئة. يعتمد عدد الجزيئات المعبر عنها في الغشاء على نوع الخلية و’حالة تمايز الخلايا.

توزيع وتعديل من HLA جزيئات من الدرجة الثانية :

L’يقتصر التعبير عن جزيئات HLA من الفئة الثانية على خلايا معينة : تقديم الخلايا’المستضدات وهي الخلايا الليمفاوية ب, حيدات / الضامة والخلايا الجذعية (خلايا لانغرهانس’الخلايا التغصنية في أنسجة البشرة, العقدة خلايا interdigitated). خلايا T تعبر عن وتفعيل بعد.

VII- وظيفة جزيئات HLA ترعى البيولوجية) :

وظائف رئيسية هي MHC :

1- اختيار الدليل thvmiaue T : اختيار الإيجابية والسلبية للاختيار thymocytes.

2- تنظيم وظائف الخلية NK السمية الخلوية :

بعض جزيئات HLA تنظم استجابة خلايا NK (القتلة الطبيعية).

الطبقة جزيئات MHC I تنظم NK الخلية السمسة. تحتوي خلايا NK على مستقبلات د على سطحها’التنشيط وكذلك المستقبلات’تثبيط السمية للخلايا. بما أن العديد من الخلايا السرطانية أو الخلايا المصابة بالفيروسات هي جزيئات MHC انخفض I التعبير, الإشارة د’تنشيط سمية NK السائدة, الذي يؤدي إلى تدمير خلايا غير طبيعية.

3- عرض الببتيد الأنتيجين للخلايا T :

إذا كان الأمر ينطوي MHC في السيطرة رفض الزرع, الوظيفة البيولوجية الأساسية للجزيئات MHC هي تحديد الببتيدات المستضدية وتقديمها على سطح الخلية إلى خلايا T.

مصدر الببتيدات, مسار الخلايا جمعية سابقة مع جزيئات MHC ونوع من خلايا T التي يتم تقديمها تختلف من HLA الدرجة يعتبر :

– الصف الأول جزيئات الحاضر إلى خلايا CD8 + T :

البروتينات من العصارة الخلوية توجيهها إلى المجمعات multicatalytic تسمى جسيم بروتيني، الذي يلتصق توليد الببتيد 8 في tthhee. وtranslocated الببتيدات في الشبكة الإندوبلازمية من خلال نظام الحزام الناقل.

في الشبكة الإندوبلازمية, سوف الببتيد الربط إلى α ديمر / β2 المكروغلوبولين. يمكن لجزيء HLA من الفئة الأولى الذي قام بالتالي بتحميل الببتيد أن يتبع المسار د’تصدير إلى السطح والتعبير إلى غشاء الخلية عبر ل’جهاز جولجي حيث يحدث الارتباط بالجليكوزيل في السلسلة (انظر الرسم البياني, صفحة 7).

NB : بعض البروتينات الخارجية, لا توليفها من قبل الخلية يمكن تقديمها من خلال جزيئات من الدرجة الأولى. نحن نتحدث عن عبر عرض (عرض عبر)

– جزيئات من الدرجة الثانية تظهر خلايا CD4 + T :

البروتينات أو جزيئات من البيئة الخارجية, ثابت من قبل المتلقي أو لمست من خلال الإلتقام, والمنضوية في endomoses والمشقوق إلى الببتيدات.

سلاسل a و of لجزيئات HLA من الفئة الثانية التي تم تخليقها حديثًا’المنتسبين في الشبكة الإندوبلازمية, اذهب عبر’ثم يتم جليكوزيلت جهاز غولجي أو سلاسل α و in في حجرة جزيء HLA من الفئة الثانية التي تندمج مع مسار الجسيم (الاندوسوم, الايسوسوم). في هذا المستوى كل فئة HLA II جزيئات سيتم تحميل الببتيد المستمدة من مسار endosomal, يترك المقصورة ويتم نقلها إلى السطح (انظر الرسم البياني, صفحة 7).

NB : أيضا يحمل الدرجة HLA II جزيئات ببتيدات الذات المستمدة من تدهور البروتينات الذاتي من المتوسط ​​خارج الخلية, بروتينات الغشاء…

VIII- دراسة HLA تعدد الأشكال (HLA الكتابة) :

معرفة تعدد الأشكال HLA’تم تطويره على أساس تقنيات مختلفة : المصلية, الخلوية والبيولوجيا الجزيئية.

1- تقنيات المصلية :

تكملة تعتمد تقنية microlymphocytotoxicity (LTC) الذي عرضته P.TERASAKI CLELLAND وماك هو أسلوب المرجعية لتحديد المستضدات HLA الصف الأول (أ, ب, C) والدرجة الثانية (دكتور, DQ)

– برينسيبي :

تخضع لخلايا الكتابة + بطارية’الجسم المضاد- HLA classe 1 من الدرجة الثانية أو معروف + أرنب تكملة BRIGHT

A نتائج رد فعل إيجابية في تحلل عرضها من قبل صبغ حيوي.

وقد ساعدت التقنيات المصلية تحديد : HLA خصوصيات A, خصوصيات HLA B, HLA خصوصيات CW, DR خصوصيات وخصائص DQ.

2- التقنيات الخلوية :

الثقافة اللمفاويات مختلطة أو مختلط رد فعل لمفاوية

وقد ساعدت التقنيات خلية تحديد 06 خصوصيات DP (المستضدات HLA موانئ دبي ليست تحديدها بواسطة تقنية المصلية.

3- تقنيات البيولوجيا الجزيئية :

ارتفاع معدل تعدد الأشكال HLA ، ولا سيما HLA DR n’يتم التعرف عليه جزئيًا فقط من خلال التقنيات المصلية والخلوية. L’نهج البيولوجيا الجزيئية لتعدد الأشكال HLA قد غيّر معرفة هذا التعدد.

الجينات المستهدفة لHLA الكتابة هي تلك التي ترميز سلسلة ببتيد على غشاء الخلية, أي :

  • لمن الدرجة الأولى : HLA A, HLA B على HLA C.
  • لمن الدرجة الثانية : HLA DRB, HLA DQA, HLA DQB, HLA DPA et HLA DPB.

بعد استخراج ال’DNA من خلايا الدم. تشترك تقنيات البيولوجيا الجزيئية في خطوة واحدة:’تضخيم إنزيمي في المختبر بواسطة PCR (تفاعل البلمرة المتسلسل) HLA موضع متعدد الأشكال للدراسة.

ويمكن أن يتم التعرف على تعدد الأشكال من خلال تقنيات مختلفة، والأكثر شيوعا وHLA الكتابة قابلة للتطبيق لPCR-SSO (تسلسل محدد Oligoprobe), لا PCR-SSP (تسلسل. الاشعال محددة) وPCR-RFLP (تقييد طول القطعة تعدد الأشكال).

IX- المسميات :

للحصول على تفاصيل وصفها التقنيات المصلية والخلوية.

HLA + اسم سلسلة تحديد مكان ينتمي خصوصية + 1 أو 2 إحصائيات.

السابق : HLA A1, HLA DR4, HLA DPI,…

لموضع C يتم إرفاق الرسالة W إلى C إلى الارتباك تجنب مع البروتينات مكمل.

السابق : HLA Cw4.

لالأليلات التي تحددها البيولوجيا الجزيئية

HLA + اسم السلسلة التي تحدد الموقع الذي تم تحديد الموقع’أليل ثم علامة النجمة + 4 إحصائيات :

ال 2 الأرقام الأولية متشابهة بشكل عام لخصوصية التي حصلت عليها تقنية المصلية, رقمين المتبقية تتوافق مع البديل أليلية.

السابق : HLA A1 s’يكتب HLA A * 0101 إلى A * 0105 (أي د. تشو’يوجد 05 أليلية المتغيرات التي تحددها البيولوجيا الجزيئية

آل HLA جزيء التي حددها الأمصال).

X- بعض التطبيقات HLA :

  • جمعية أو اتصال مع بعض الأمراض (مثال : HLA B51 وداء بهجت).
  • الزرع’زرع الأعضاء والأنسجة والخلايا (اختيار المانحة / المتلقي).
  • الأنثروبولوجيا’السكان الدراسة (الهجرات, تغيير السباقات…).
  • الطب الشرعي (اختبار الأبوة…).

أ- جمعية I جزيء فئة HLA وتحميل الببتيد :

جمعية I جزيء فئة HLA وتحميل الببتيد

ب- جمعية جزيء HLA من الدرجة الثانية وتحميل الببتيد

جمعية جزيء HLA من الدرجة الثانية وتحميل الببتيد

ملخص وجدول مقارنة :

HLA كلاسي في HLA Classe II
علم الوراثة مكان HLA A, HLA B على HLA C. => سلسلة ألفا. HLA DP, HLA DQ لHLA DR.
= الجينات> سلسلة ألفا.
= الجين B> سلسلة بيتا.
بناء سلسلة ألفا + microglobuline β2 سلسلة ألفا + سلسلة بيتا
مناطق متعددة الأشكال α1 وα2 α1 و β1
التعبير الخلوي تقريبا جميع خلايا النواة’هيئة. تقديم الخلايا L’مولد المضاد :
الخلايا الجذعية. البلاعم, الخلايا الليمفاوية B.
تقديم’مولد المضاد : الخلايا الليمفاوية T CD8 + (السامة للخلايا) الخلايا الليمفاوية T CD4 + (مساعد)
عرض المنشأ الببتيد البروتينات التي تنتج في العصارة الخلوية +++ (باطني النمو) بروتينات الخلية +++ (خارجية المنشأ)

دورة د / ح. BOUAB – كلية قسنطينة