感染イミュニティ

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前書き :

L’immunité anti-infectieuse met en jeu un ensemble de mécanismes complexes et coordonnés visant à la destruction du germe par le biais delà réponse immunitaire naturelle et acquise, 平行炎症反応を開発しながら、微生物の伝播を制限します.

Le système immunitaire inné joue un rôle essentiel dans l’誘導d’une réponse contre les micro-organismes, puis secondairement dans lorientation de la réponse immunitaire spécifique.

私- L’先天性免疫 :

A- 先天性免疫応答のコンポーネント :

L’immunité innée met en jeu plusieurs éléments de défense :
– 解剖学的障壁 (または自然) : 皮膚粘膜ライニング.
– 細胞エフェクター.
– 液性,
– 急性炎症反応.

1- 解剖学的障壁 :

解剖学的障壁が最初の抗感染の防御ラインです. Les revêtements cutanéomuqueux tapissent les différentes portes dentrée possible et empêchent la pénétration des agents infectieux. 防衛機能が主な手段の二つのタイプによって行われます ; mécanique et chimique auxquels sajoute la barrière biologique représentée par la flore intestinale.

Ces barrières ont pour rôle d’empêcher la fixation des germes au revêtement cutanéomuqueux par des mouvements dagitation permanents.

機械的な障壁 :

– 腸の蠕動運動.
– 鼻甲介内の空気の乱流.
– L’escalator mucociliaire des bronches.
– 咳.
– L’écoulement des liquides biologiques du tractus urinaire ou biliaire, 涙, 汗が細菌の一定の排水を生成します.
– 上皮の全てのコーティングの表面層の永久落屑.

化学的障壁 :

生物学的液体中のいくつかの自然な化学物質は向かい合っ以上の微生物静菌または殺菌効果を持っています. 我々は見つけます :
– 皮脂から汗酸と脂肪酸のpHは、皮膚の細菌の増殖を阻害しました.
– L’acide gastrique et les sels biliaires protègent le tractus gastroduodénal.
– 粘液は、リゾチームなどの物質が含まれています, ラlactoferrine, ラクトパーオキシダーゼ及びディフェンシンは抗菌・防カビ持っています.
– 上皮細胞阻害物質による生産など : ルリゾチーム, 涙と唾液中のこぼれホスホリパーゼ.
– 消化酵素と胆汁塩.
– 抗菌性ペプチド (ディフェンシン) いくつかの上皮細胞によって産生されます.

生物学的障壁 :

二つのメカニズムによって病原微生物の皮膚や粘膜上皮の防止望ましくない増殖をライニング共生フローラ :

Compétition avec les agents pathogènes pour les substances nutritives et pour les sites dadhésion à l’上皮.

Production de produits chimiques antimicrobiens comme l’乳酸.

2- レcellules effectrices :

抗菌防御に関与する細胞は、食細胞によって主に表され (モノと多核), 好酸球, 好塩基球, マスト細胞とNK細胞.

これらの細胞に加え、, いくつかのT細胞とBの人は生来のような特性を持っており、雑菌に対する抗感染生来の防御に関与しています. それはS’agit des cellules Tγδ et des cellules NKT (亜集団T) 周辺帯のB細胞と、特にLB1のLB1Aで.

3- 液性 :

細胞エフェクターに加え、, il existe plusieurs systèmes et substances humoraux participant à lélimination des agents pathogènes. Certaines de ces substances sans ubiquitaires et dautres sont propres à certains épithéliums et font partie des barrières naturelles.

私たちは、体液性エフェクターから引用します
– 補体系.
– インターフェロンIFN-α, IFN-βは、高い抗ウイルス活性を有するサイトカインであります. 彼らは、刺激の後、様々な細胞によって産生されます. これらの細胞, 形質細胞様樹状細胞があります.
– サイトカイン、炎症誘発性 (TNF-α, IL-1, IL-6) jouent un rôle important dans linstallation dune réaction inflammatoire.

4- 急性炎症反応 :

Les agents pathogènes qui ont échappé aux mécanismes de défense des barrières naturelles vont induire une réaction inflammatoire qui est la résultante de lactivation de différents systèmes. Cette réponse locale dans un premier temps peut être suivie dune réponse systémique.

L’inflammation aigue peut être divisée schématiquement en trois grandes phases : 血管相, 携帯相および解像度と癒しの相.

A- 血管相 :

所定の組織における微生物の存在, なる活性いくつかの分子システム; 補体系, 凝固線溶系のシステム, そして、システムキニン.

Le point de départ est difficile de le préciser car les cascades enzymatiques qui sen suivent peuvent être issues de lactivation du système de la coagulation ou du système du complément.

補体系の活性化を■ :

アナフィラトキシンの放出を導きます.

アナフィラトキシンは、非特異的な肥満細胞の脱顆粒および他の多くのアクティブなメディエーターと血小板のリリースを担当しています, 主に : リットル’histamine et la sérotonine qui sont à lorigine des phénomènes vasculaires observés.

炎症のサイトで, それが起こります :
– 感染組織中の白血球の大量流入のための毛細管網側の細動脈血管拡張.
Une vasoconstriction brève du côté veineux de ce réseau entrainant une modification de la perméabilité vasculaire avec augmentation de lespace intercellulaire de lendothélium vasculaire local ce qui permet lextravasation des cellules.

L’augmentation du débit sanguin explique en partie la chaleur et la rougeur observée. L’extravasation et laugmentation de la perméabilité vasculaire sont à l’の起源’œdème et de la tuméfaction.

B- 携帯相 :

即時の血管現象の後, 白血球の血管外漏出はであり 30 へ 60 minutes qui suivent lagression. 最初動員された細胞は、好中球です, 微生物産物そのもので表さchimioattractantes物質の勾配以下の損傷した組織を稼ぎます, フラグメントのC3a, C5a, およびケモカイン (IL-8). 暴行ウェブサイトで一度, les PNN tendent à éliminer lagent pathogène par phagocytose. Si les PNN narrivent pas à éliminer efficacement lagent pathogène, 関係する組織マクロファージ, 時間以内. Ils permettent dépurer le site inflammatoire des micro-organismes et des PNN sénescents.

複数の病変が攻撃の組織で観察される治癒相の間に修復されます. Ces lésions sont causées à la fois par lagent pathogène et par la réaction immune.

C- 解決フェーズ :

Les macrophages par le biais des cytokines et des médiateurs quils produisent vont assurer la réparation du tissu lésé, 血管壁の修復のために必要な要素を生成するため、内皮細胞を活性化.

D’autre part les fibroblastes activés par les cytokines assurent lessentiel de la phase de la réparation.

急性炎症反応は、微生物を排除することに成功した場合, tout rentre dans lordre au bout de quelques jours. もっと, 関与するメカニズムが不十分であるとき、, 炎症反応は慢性化.

B- Les récepteurs de l’先天性免疫 :

Le système immunitaire innée bien quil soit incapable de reconnaître avec une grande spécificité la variété dépitopes présentés par les pathogènes, 用語「パターン認識受容体によって指定されている受信機のセットで、自己と非自己を区別することができます : PRR».

PRRはのPAMPと呼ばれている病原体に保存されたモチーフの存在を認識します (病原体関連分子パターン).

1- PAMP :

Ce sont des constituants de pathogènes exprimés exclusivement par eux et jamais par les cellules de l’ホスト. 彼らは多くの病原体に共通であり、種が高度に保存されているとしてグループを定義します.

私たちは、のPAMPの間に注意します : LPS (リポ多糖) グラム陰性菌, グラム陽性細菌のペプチドグリカン, lipoarabinomannanesマイコバクテリア, フラジェリン鞭毛病原体, CpGモチーフが豊富な細菌のDNA,

2- PRR :

PRRのは、必要な受容体のトリガ自然免疫と適応免疫応答をしています, これは、可溶性であるか、または免疫細胞あるいは細胞内の表面上に発現することができます. 模式的に, PRRは、四つのグループにその機能に基づいて分割することができます :
Les récepteurs favorisant l’エンドサイトーシス.
– 化学誘引物質受容体,
Les récepteurs solubles à action opsonisante et favorisant lactivation du complément,
– 活性化受容体は、免疫応答を適応します.

A- Les récepteurs favorisant l’エンドサイトーシス :

これらは、抗原を捕捉するために責任が細胞によって発現されています (エンドサイトーシス/貪食). Ils regroupent les récepteurs dépuration (スカベンジャー), CD18 / CD11bを受容,インテグリンファミリー、およびC型レクチンのファミリーの受容体のC-.

B- 化学誘引物質受容体 :

これらは、病原体によって産生さ受容走化性物質であります, このようFMET-LEU-Pheのホルミルメチオニン残基を表すような細菌ポリペプチド (fMLPの).

C- 可溶性受容体はオプソニン :

それはS’agit de protéines capables de recouvrir des particules afin de faciliter leur endocytose/phagocytose. 彼らはいくつかの分子を含みます. 例 : MBL, CRP (C反応性蛋白), 界面活性剤AとD,

D- 細胞内シグナルの受容体を活性化 :

それはS’agit de récepteurs membranaires ou cytosoliques appartenant à trois familles : TLR (Toll様受容体), NLR (reptorなどのNOD) そして、RLH (ヘリカーゼのようなRIG). L’activation de ces récepteurs conduit à la production de médiateurs solubles comme les cytokines et chimiokines ainsi qu’へ’induction de molécules de costimulation à la surface des macrophages et des cellules dendritiques.

私たちは、このコースで説明します, 唯一のTLR.

TLRは、開始時に確認されています, ショウジョウバエで, et après leur découverte chez lHomme et les mammifères, 発見された分子の数が増加する傾向にあります.

■構造TLR :

TLRは、膜または細胞質ゾルあります. 各TLRは細胞外部分は、複数のロイシンリッチモチーフを含んでいると、 (LRR) et une partie intracellulaire contenant un motif TIR responsable de la transmission du signal d’活性化. Ce motif TIR est présent également dans le domaine extracellulaire du récepteur de l’IL-1.

■対話TLR /のPAMP :

そこ 13 含む哺乳動物におけるTLR分子 9 sont exprimées sous forme fonctionnelle chez l’男.

リガンドは、TLRの二量化にリードを結合し、ホモ二量体のいずれかを取得します (TLR3, 4, 5 と 9) またはヘテロ. 所与の病原体は、いくつかのPAMPを表現することができ、両方のいくつかのTLRによって認識され得ます. もっと, 特定のTLRは、一の以上のPAMPを認識することができます.

TLR リガンド
TLR1 トリアシル細菌リポペプチドおよび特定の寄生虫タンパク質
TLR2 ジアシル細菌リポペプチド, lipotéctoiques酸 (G +トレイ), ザイモサン (壁の酵母)
TLR3 ARNダブルブリン (ウイルス)
TLR4 Endotoxines, リポ多糖 (LPS)(トレイG)
TLR5 Flagelines (運動性細菌)
TLR7 ARNのシンプルなのブリン (ウイルス)
TLR8 ARNのシンプルなのブリン (ウイルス)
TLR9 Motif CpG non méthylés de lADN bactérien et viral
TLR10 不明
TLR11 のプロフィール (トキソプラズマ)
TLR12 不明
TLR13 不明

 

時々, pour sactiver certains TLR ont besoins de molécules accessoires comme cest le cas du TLR4 qui a besoin de la molécule MD-2 pour lier le LPS.

■ Distribution des TLR :

TLRは広い分布を持っています, 骨髄性と形質細胞様樹状細胞を含む種々の免疫細胞上, マクロファージ, マスト細胞, B細胞とTreg細胞と非免疫細胞 (脂肪細胞, 腸上皮細胞, 皮膚内皮細胞).

■ Conséquences de lactivation des TLR :

L’interaction des TLR induit plusieurs signaux qui sont à lorigine de plusieurs effets :

  • サイトカイン・デ・プロダクション

Celles qui conduisent à lactivation delà réponse inflammatoire (マクロファージの活性化および好中球の動員) : IL-1, IL-6, IL-12, TNF, IL-8 (ケモカイン)

Celles qui conduisent à lactivation et orientation de la réponse adaptative (単球, マクロファージ, 樹状細胞) : IL12,1NFβ

  • マクロファージによる酸素ラジカルの産生を増加
  • Expression de molécules de costimulation CD9D et CD86 et augmentation de lexpression du CMH par les macrophages et les cellules dendritiques
  • TLRは自然免疫と適応免疫システム間のキーのリンクあり.

La liaison des composants microbiens aux TLR agit en fait comme un signal de danger qui amplifie lactivité microbicide des phagocytes et leur permet dactiver les cellules T.

II- 特異的免疫 :

A- 体液性免疫 :

L’immunité humorale une fois sollicitée, 特異性が異なる抗体を産生することにより応答します, 親和性, 自分のクラス, その生産現場とその保護効果.

特定の病原体のエージェントとの最初の接触, aboutit à la production essentiellement danticorps IgM spécifique mais de faible affinité. Ces anticorps sont capables dassurer une bonne protection.

もし同じ病原体と再感染, 体液性応答が速くなります (メモリの再活性化は、Bリンパ球) et plus efficace avec la production danticorps spécifiques disotypes variés et de grande affinité.

L’action protectrice des anticorps est exercée selon plusieurs mécanismes :

  • 毒素中和: 病原性が毒素により媒介された細菌を含む有効向かい合っ微生物であります (endotoxines, exotoxines), これらの抗体は、これらの毒素に結合し、その標的に結合し、保護を与えることを防ぎます.
  • La neutralisation peut également sexercer sur les particules virales. こうして, 彼らは、細胞の受容体に結合することを防ぐため、標的細胞への浸透を防止します.
  • L’opsonisation : les anticorps opsonisants permettent daugmenter la phagocytose de certains germes qui résistent à la phagocytose. 例 : pneumococque.
  • La bactéricidie des anticorps est assurée par lactivation de la voie classique du complément qui aboutit à la lyse de la bactérie par le complexe dattaque membranaire.
  • 分泌型IgAは、特定のアクションを持っています. Ils neutralisent ladhésion des bactéries aux épithéliums de surface sopposant ainsi à leur pénétration.

■ Rôle de limmunité humorale dans la défense antibactérienne :

Les anticorps ont essentiellement un rôle protecteur vis-à-vis des bactéries dont laction pathogène est secondaire à la sécrétion de toxines ou des bactéries à multiplication extracellulaire.

■ Rôle de limmunité humorale dans la défense antivirale :

Les anticorps peuvent jouer un rôle important dans limmunité antivirale en intervenant avant la pénétration du virus à lintérieur des cellules. 細胞に感染するウイルスは特定の細胞受容体に結合しなければならず、また、宿主細胞の細胞膜と融合する必要があります. Les anticorps en se liant aux protéines virales responsables de linternalisation et de la fusion inhibent la dissémination du virus et assurent une bonne protection. 一度, へ’セル内部, 抗体は効果がありません. この効果は、主に、in vitroでの実験で観察されました. L’efficacité de ce mécanisme nest que rarement observée in vivo.

但し, la destruction des cellules infectées par des virus peut être médiée par le mécanisme de lADCC en faisant intervenir des cellules NK.

■ Rôle de limmunité hum orale dans la défense antiparasitaire :

Les parasites sont des organismes qui causent des infections chroniques car limmunité antiparasitaire est faible. Les causes reviennent en partie à la capacité de dissimulation des parasites soit en diminuant lexpression des protéines immunogènes soit en exprimant des protéines homologues aux protéines de l’ホスト.

Les parasites unicellulaires sont à multiplication intracellulaire et limmunité humorale savère donc peu efficace. Les parasites pluricellulaires représentés par les Helminthes chez lHomme suscitent la production danticorps IgE. これらは、好酸球上の高親和性受容体を持っています, 好塩基球およびマスト細胞.

III- L’immunité cellulaire spécifique :

Elle est efficace contre les micro-organismes à multiplication intracellulaire vis-à-vis desquels limmunité humorale est peu ou pas efficace. Les mécanismes de limmunité cellulaire spécifique peuvent être classés en deux grandes catégories : les réactions dhypersensibilité retardée et les réactions cytotoxiques médiées par les lymphocytes T cytotoxiques.

A- の反応’hyper sensibilité retardée :

一部向かい合って細胞内細菌の回答 (マイコバクテリア..) D’agents fongiques et de certaines formes dhélminthes (幼虫のサナダムシ, 住血吸虫卵..) font appel à des cellules effectrices multiples recrutées par lIFN-y. Tout commence par une reconnaissance spécifique de lagent pathogène par des LTCD4+. これらの細胞はLTH1に増殖し、分化することが分泌するIFN-, IL-2およびTNF-. Les Th1 spécifiques quittent lorgane lymphoïde dans lequel ils se sont différenciés et seront guidés vers le site de linfection grâce aux chimiokines produites in-situ. かつてそこに, 彼らは役割がになり、これらのサイトカインやケモカインを生産し続けます :

  • リクルート単球はマクロファージに変身します, NKリンパ球およびT deslymphocytes.
  • Activer les macrophages et augmenter leur pouvoir bactéricide en activant lexplosion oxydative.

これらの細胞毒性効果と並んで, il va se développer une réaction inflammatoire locale ayant pour but disoler les cellules infectées du reste de l’組織.

B- 特定の病原体LTCD8 +によって媒介細胞傷害性反応 :

Les LTh1 spécifiques dun pathogène sécrètent de lIL-2 qui est une cytokine clé pour la différenciation dun pré-CTL (細胞毒性lymphocyteT) CTL中.

CTLは、いくつかのメカニズムを介して感染した細胞の破壊を引き起こす可能性があります :

  • TCRは、感染細胞上のHLAクラスI分子によって提示されたウイルス抗原を認識すると, des signaux intracellulaires dactivation sont transmis conduisant à la libération du système perforine/garnzyme contenu dans les granules cytoplasmiques du CTL. Les perforines créent des pores dans la membrane de la cellule infectée et les granzymes pénètrent pour déclencher le mécanisme de l’アポトーシス.
  • 感染した細胞は、感染に対する防御の別の手段を使用します. 彼らは、死受容体「FAS」を表現することにより破壊に準備をしています. CTLは、このデッド「のFasL」は、受容体のリガンドを発現します. 場合は、受容体/リガンド会います, Fasを有する細胞における細胞内シグナル (感染した細胞) 細胞死につながります.

どちらの場合も、, la destruction de la cellule hébergeant lagent pathogène emmène son élimination.

IV- Mécanismes déchappement à la réponse immunitaire :

Les agents infectieux ont -au cours de lévolution des espèces et en fonction des pressions réciproques entre agents infectieux et hôtes pour leur survie- 免疫応答を逃れるために開発した複数の戦略, 彼らの目標からそれらを偏向させます, または彼らの利益のためにそれらを使用するには. Ces mécanismes déchappement peuvent être regroupés en deux classes : les mécanismes déchappement à la reconnaissance et les mécanismes déchappement aux mécanismes effecteurs.

メカニズムは、彼らが所属するクラスにかかわらず、下記に記載されています.

1- 解剖学的隔離 :

これは、特に原生動物や細菌細胞内の開発で見られます. La plupart des agents infectieux intracellulaires se protège contre les défenses de lhôte par leur inaccessibilité, soit en sintroduisant à lintérieur des cellules soit en logeant des kystes.

2- 抗原擬態 :

Ce mécanisme permet aux microorganismes déchapper à la vigilance du système immunitaire et leur facilitent linvasion des épithéliums de revêtement et la colonisation des cellules cibles. Les microorganismes expriment des protéines qui ressemblent à celles de lhôte ou qui sont empruntées à l’ホスト.

3- 表面抗原を変更します :

La modification permanente des antigènes de surface permet aux microorganismes et notamment les parasites déchapper à la réponse immunitaire, car les effecteurs qui ont été développé vis-à-vis de certains dantigènes sont inefficaces si le germe nexpriment plus ces antigènes. この変更は、寄生虫の成熟中にカジュアルであるか、または継続的に自然に発生することができます.

4- Dysrégulation de la réponse immune Elle peut seffectuer de diverses manières :

  • 免疫担当細胞の直接破壊.
  • Interférence avec la présentation antigénique en diminuant lexpression des molécules HLA.
  • 例えば、IFN-αおよびPなどのサイトカインの産生を阻害します.
  • 免疫抑制サイトカインの放出を誘発 (IL-10) またはサイトカインのTh1 / Th2のバランスの中断.

5- エフェクター機構に対する耐性 :

いくつかの細菌は異なるメカニズムを通じて、先天性または特異的免疫応答を逃れるために管理します :

  • いくつかの寄生虫は、IgGのFc部分に対する受容体を発現します. 場合は、このリンク, le parasite est susceptible de libérer des enzymes protéolytiques qui entraînent la libération de peptides à action inhibitrice de lactivité macrophagique.
  • Libération dantigènes microbiens solubles jouant le rôle de leurre antigénique. 特定の抗体は、これらの抗原によって占有され、胚芽は無料のまま.
  • Résistance à laction lytique du complément en exprimant des protéines homologues des inhibiteurs naturels présents sur les cellules de l’ホスト (CFOとして)
  • 食作用への抵抗 : soit en séchappant à la reconnaissance par les phagocytes soit à lassemblage du phaolysosome soit aux mécanismes de la bactéricidie.

Cours du Dr ZEMOULI – コンスタンティヌスの学部