Инфекционный иммунитет

0
6519

Вступление :

L’immunité anti-infectieuse met en jeu un ensemble de mécanismes complexes et coordonnés visant à la destruction du germe par le biais delà réponse immunitaire naturelle et acquise, в то время как развивается параллельно воспалительная реакция, чтобы ограничить распространение микроорганизма.

Le système immunitaire inné joue un rôle essentiel dans linduction dune réponse contre les micro-organismes, puis secondairement dans lorientation de la réponse immunitaire spécifique.

я- L’врожденный иммунитет :

A- Компоненты врожденного иммунного ответа :

L’immunité innée met en jeu plusieurs éléments de défense :
– Анатомические барьеры (или естественный) : на слизистых вагонка.
– Клеточные эффекторы.
– гуморальный,
– Острая воспалительная реакция.

1- Анатомические барьеры :

Анатомические барьеры являются первой анти-инфекционной линией обороны. Les revêtements cutanéomuqueux tapissent les différentes portes dentrée possible et empêchent la pénétration des agents infectieux. Функция защиты осуществляется двумя типами основных средств ; mécanique et chimique auxquels sajoute la barrière biologique représentée par la flore intestinale.

Ces barrières ont pour rôle d’empêcher la fixation des germes au revêtement cutanéomuqueux par des mouvements dagitation permanents.

механические барьеры :

– Кишечная перистальтика.
– Турбулентность потока воздуха в носовых раковинах.
– L’escalator mucociliaire des bronches.
– кашель.
– L’écoulement des liquides biologiques du tractus urinaire ou biliaire, слезы, пот производит постоянный дренаж микробов.
– Постоянное слущивание поверхностных слоев всех покрытий эпителии.

химические барьеры :

Некоторые природные химические вещества в биологических жидкостях имеют бактериостатические или бактерицидные эффекты визави больше микроорганизмов. мы находим :
– рН пота кислоты и жирных кислот из кожного сала ингибирования роста бактерий на коже.
– L’acide gastrique et les sels biliaires protègent le tractus gastroduodénal.
– Слизь содержит вещества, такие как лизоцим, ла lactoferrine, лактопероксидаза и дефенсины обладают антибактериальным и противогрибковым.
– Производство эпителиальными ингибирующих веществ клеток, как : ле лизоцим, фосфолипазы пролитой в слезах и слюны.
– Пищеварительные ферменты и соли желчных кислот.
– Анти-микробные пептиды (дефенсины) некоторые из них получают путем эпителиальных клеток.

биологические барьеры :

Синантропных флоры, выстилающие кожи и слизистых оболочек предотвращает эпителий нежелательной пролиферации патогенных микроорганизмов по двум механизмам :

Compétition avec les agents pathogènes pour les substances nutritives et pour les sites dadhésion à l’эпителий.

Production de produits chimiques antimicrobiens comme lacide lactique.

2- Les клеточки effectrices :

Клетки, участвующие в антимикробной защиты представлены в основном фагоцитов (моно- и полиядерных), эозинофилы, базофилы, Тучные клетки и клетки NK.

В дополнение к этим клеткам, некоторые Т-клетки и В у людей есть врожденный-подобные свойствам и участвуют в антиинфекционной врожденной защите от различных микробов. Он с’agit des cellules Tγδ et des cellules NKT (субпопуляции Т) с В клетках маргинальной зоны и, в частности, LB1 LB1a.

3- гуморальный :

В дополнении к сотовым эффекторам, il existe plusieurs systèmes et substances humoraux participant à lélimination des agents pathogènes. Certaines de ces substances sans ubiquitaires et dautres sont propres à certains épithéliums et font partie des barrières naturelles.

Цитируем гуморальных эффекторов
– Система комплемента.
– Интерфероны IFN-α, IFN-β являются цитокины, имеющие высокую противовирусную активность. Они производятся различными клетками после стимула. Эти клетки, есть плазмоцитов дендритные клетки.
– Цитокины провоспалительных (ФНО-а, IL-1, IL-6) jouent un rôle important dans linstallation dune réaction inflammatoire.

4- Острая воспалительная реакция :

Les agents pathogènes qui ont échappé aux mécanismes de défense des barrières naturelles vont induire une réaction inflammatoire qui est la résultante de lactivation de différents systèmes. Cette réponse locale dans un premier temps peut être suivie dune réponse systémique.

L’inflammation aigue peut être divisée schématiquement en trois grandes phases : сосудистая фаза, клеточная фаза и разрешающая способность и заживление фазы.

a- Сосудистая фаза :

Наличие микроорганизмов в данной ткани, Активные некоторые молекулярные системы, содержащие; система комплемента, система коагуляции и фибринолиза, и система кининовой.

Le point de départ est difficile de le préciser car les cascades enzymatiques qui sen suivent peuvent être issues de lactivation du système de la coagulation ou du système du complément.

■ Активация комплемента системы :

Ведет к выпуску Anaphylatoxins.

Anaphylatoxins несут ответственность за неспецифического дегрануляции тучных клеток и тромбоцитов высвобождения со многими другими активными посредниками, главным образом : L’histamine et la sérotonine qui sont à lorigine des phénomènes vasculaires observés.

На месте воспаления, это происходит :
– Артериол вазодилатация из стороны капиллярной сети для большого притока лейкоцитов в инфицированной ткани.
Une vasoconstriction brève du côté veineux de ce réseau entrainant une modification de la perméabilité vasculaire avec augmentation de lespace intercellulaire de lendothélium vasculaire local ce qui permet lextravasation des cellules.

L’augmentation du débit sanguin explique en partie la chaleur et la rougeur observée. L’extravasation et laugmentation de la perméabilité vasculaire sont à l’происхождение’œdème et de la tuméfaction.

б- Сотовая фаза :

После немедленного сосудистых явлений, есть лейкоциты экстравазация в 30 в 60 minutes qui suivent lagression. Первые мобилизованные клетки нейтрофилы, зарабатывая поврежденную ткань после градиента chimioattractantes веществ представлены самими микробных продуктов, фрагменты C3a, С5а, и хемокинов (IL-8). После того, как в НАПАДЕНИЕ сайте, les PNN tendent à éliminer lagent pathogène par phagocytose. Si les PNN narrivent pas à éliminer efficacement lagent pathogène, тканевые макрофаги участвуют, в течение нескольких часов. Ils permettent dépurer le site inflammatoire des micro-organismes et des PNN sénescents.

Множественные поражения наблюдаются в тканях атакованы будет отремонтировано в течение целебной фазы. Ces lésions sont causées à la fois par lagent pathogène et par la réaction immune.

с- Фаза разрешения :

Les macrophages par le biais des cytokines et des médiateurs quils produisent vont assurer la réparation du tissu lésé, активации эндотелиальных клеток, чтобы произвести необходимые элементы для ремонта стенки сосуда.

D’autre part les fibroblastes activés par les cytokines assurent lessentiel de la phase de la réparation.

Если острая воспалительная реакция удалось устранить микроорганизмы, tout rentre dans lordre au bout de quelques jours. более, когда механизмы, участвующие недостаточно, воспалительный ответ становится хроническим.

В- Les récepteurs de l’врожденный иммунитет :

Le système immunitaire innée bien quil soit incapable de reconnaître avec une grande spécificité la variété dépitopes présentés par les pathogènes, способен различать между собой и несамостоятельного с набором приемников, которые обозначаются термином «Pattern Recognition рецепторами : ПРР ».

ПРР признает, законсервированные мотивы, присутствующий в патогенных микроорганизмах, которые называются PAMPs (Возбудитель ассоциированные молекулярные паттерны).

1- PAMPs :

Ce sont des constituants de pathogènes exprimés exclusivement par eux et jamais par les cellules de l’хозяин. Они определяют группы, поскольку они являются общими для многих патогенных микроорганизмов и виды высоко консервативны.

Отметим, среди PAMPs : LPS (липополисахарида) Грамотрицательные бактерии, пептидогликана грамположительных бактерий, в lipoarabinomannanes микобактерий, флагеллин жгутиковых патогены, бактериальная ДНК богаты CpG мотив,

2- ПРР :

PRRs нужно рецепторы триггер врожденная и адаптивная иммунная реакция, которые могут быть растворимыми или экспрессируется на поверхности иммунных клеток или даже внутриклеточных. схематически, ПРР можно разделить в зависимости от их функции в четырех группах :
Les récepteurs favorisant l’эндоцитоз.
– хемоаттрактантные рецепторы,
Les récepteurs solubles à action opsonisante et favorisant lactivation du complément,
– Активация рецепторов адаптивного иммунного ответа.

a- Les récepteurs favorisant l’эндоцитоз :

Они выражаются в клетках, ответственных за захват антигенов (эндоцитоз / фагоцитирует). Ils regroupent les récepteurs dépuration (мусорщик), рецепторы CD18 / CD11b,с семейства интегринов и рецепторов семейства лектинов С-типа.

б- хемоаттрактантные рецепторы :

Эти рецепторы хемотактильными вещества, продуцируемые микроорганизмами,, бактериальные полипептиды, такие как экспрессирующие остатки метионина формила fMet-Leu-Phe (FMLP).

с- Растворимые рецепторы opsonizing :

Он с’agit de protéines capables de recouvrir des particules afin de faciliter leur endocytose/phagocytose. Они включают в себя несколько молекул. бывший : MBL, CRP (С-реактивный белок), Поверхностно-А и Д,

d- Активация рецепторов внутриклеточных сигналов :

Он с’agit de récepteurs membranaires ou cytosoliques appartenant à trois familles : TLR (Toll подобный рецептор), NLR (NOD как reptor) и RLH (RIG как геликаз). L’activation de ces récepteurs conduit à la production de médiateurs solubles comme les cytokines et chimiokines ainsi qu’в л’induction de molécules de costimulation à la surface des macrophages et des cellules dendritiques.

Мы будем обсуждать в этом курсе, только TLRs.

TLRs были определены в начале, в плодовых мушек, et après leur découverte chez lHomme et les mammifères, число молекул, обнаруженных имеет тенденцию к увеличению.

■ Структура TLR :

TLRs мембранные или цитозоль. Каждый TLR содержит внеклеточную часть содержит несколько лейцин-богатых мотивы (LRR) et une partie intracellulaire contenant un motif TIR responsable de la transmission du signal d’активация. Ce motif TIR est présent également dans le domaine extracellulaire du récepteur de l’IL-1.

■ Взаимодействие TLR / PAMPs :

Там 13 молекулы TLR у млекопитающих, включая 9 sont exprimées sous forme fonctionnelle chez l’человек.

Связывание лиганда приводит к димеризации TLR и получается либо гомодимеры (TLR3, 4, 5 и 9) или гетеродимеры. Данный патоген можно выразить несколько PAMPs и может быть признан несколько TLR и. более, конкретный TLR может распознать один или несколько PAMPs.

TLR Лиганды
TLR1 Triacyl бактериальные липопептиды и некоторые паразитные белки
TLR2 Диацильное бактериальные липопептиды, lipotéctoiques кислота (G + Tray), Зимозан (настенные дрожжи)
TLR3 ARN двойной Брин (вирус)
TLR4 эндотоксинов, липополисахариды (LPS)(лоток G)
TLR5 Flagelines (подвижные бактерии)
TLR7 ARN простой Брин (вирус)
TLR8 ARN простой Брин (вирус)
TLR9 Motif CpG non méthylés de lADN bactérien et viral
TLR10 неизвестный
TLR11 Информация о пользователе (токсоплазма)
TLR12 неизвестный
TLR13 неизвестный

 

иногда, pour sactiver certains TLR ont besoins de molécules accessoires comme cest le cas du TLR4 qui a besoin de la molécule MD-2 pour lier le LPS.

■ Distribution des TLR :

TLRs имеет широкое распространение, на различных иммунных клеток, включая клетки миелоидного и плазмоцитов дендритных клеток, макрофаги, тучные клетки, В-клетки и клетки Treg и не-иммунные клетки (адипоциты, эпителиальные клетки кишечника, дермальные эндотелиальные клетки).

■ Conséquences de lactivation des TLR :

L’interaction des TLR induit plusieurs signaux qui sont à lorigine de plusieurs effets :

  • Производство де цитокинов

Celles qui conduisent à lactivation delà réponse inflammatoire (активацию макрофагов и нейтрофилов набора) : IL-1, IL-6, IL-12, TNF, IL-8 (хемокинов)

Celles qui conduisent à lactivation et orientation de la réponse adaptative (моноциты, макрофаги, дендритные клетки) : IL12,1NFβ

  • Увеличение производства кислородных радикалов макрофагами
  • Expression de molécules de costimulation CD9D et CD86 et augmentation de lexpression du CMH par les macrophages et les cellules dendritiques
  • TLRs являются связующим звеном между ключом врожденной и адаптивной иммунной системы.

La liaison des composants microbiens aux TLR agit en fait comme un signal de danger qui amplifie lactivité microbicide des phagocytes et leur permet dactiver les cellules T.

II- специфический иммунитет :

A- гуморальный иммунитет :

L’immunité humorale une fois sollicitée, отвечает продуцирующих антитела, которые различаются по специфичности, сродство, их класс, их производственные и их защитные эффекты.

Первый контакт с данным патогеном агентом, aboutit à la production essentiellement danticorps IgM spécifique mais de faible affinité. Ces anticorps sont capables dassurer une bonne protection.

Если реинфекции же патогена, гуморальный ответ быстрее (реактивация памяти лимфоцитов) et plus efficace avec la production danticorps spécifiques disotypes variés et de grande affinité.

L’action protectrice des anticorps est exercée selon plusieurs mécanismes :

  • токсин нейтрализации: являются эффективными микроорганизмами по отношению отношению в том числе бактерии, из которых патогенность опосредуется токсинов (эндотоксинов, exotoxines), Эти антитела связываются с этими токсинами и предотвратить их от связывания с их целями и обеспечить защиту.
  • La neutralisation peut également sexercer sur les particules virales. таким образом, они предотвращают их от связывания с их клеточными рецепторами и, таким образом, предотвращает их проникновение в клетку-мишень.
  • L’opsonisation : les anticorps opsonisants permettent daugmenter la phagocytose de certains germes qui résistent à la phagocytose. бывший : pneumococque.
  • La bactéricidie des anticorps est assurée par lactivation de la voie classique du complément qui aboutit à la lyse de la bactérie par le complexe dattaque membranaire.
  • Секреторные IgA имеют определенное действие. Ils neutralisent ladhésion des bactéries aux épithéliums de surface sopposant ainsi à leur pénétration.

■ Rôle de limmunité humorale dans la défense antibactérienne :

Les anticorps ont essentiellement un rôle protecteur vis-à-vis des bactéries dont laction pathogène est secondaire à la sécrétion de toxines ou des bactéries à multiplication extracellulaire.

■ Rôle de limmunité humorale dans la défense antivirale :

Les anticorps peuvent jouer un rôle important dans limmunité antivirale en intervenant avant la pénétration du virus à lintérieur des cellules. Вирус заражает клетки должны связываться с определенными рецепторами клеток и должны также взрыватель с цитоплазматической мембраной клеток-хозяев. Les anticorps en se liant aux protéines virales responsables de linternalisation et de la fusion inhibent la dissémination du virus et assurent une bonne protection. один раз, в л’intérieur de la cellule, антитела неэффективны. Этот эффект в основном наблюдались в экспериментах в пробирке. L’efficacité de ce mécanisme nest que rarement observée in vivo.

однако, la destruction des cellules infectées par des virus peut être médiée par le mécanisme de lADCC en faisant intervenir des cellules NK.

■ Rôle de limmunité hum orale dans la défense antiparasitaire :

Les parasites sont des organismes qui causent des infections chroniques car limmunité antiparasitaire est faible. Les causes reviennent en partie à la capacité de dissimulation des parasites soit en diminuant lexpression des protéines immunogènes soit en exprimant des protéines homologues aux protéines de l’хозяин.

Les parasites unicellulaires sont à multiplication intracellulaire et limmunité humorale savère donc peu efficace. Les parasites pluricellulaires représentés par les Helminthes chez lHomme suscitent la production danticorps IgE. Они имеют высокие рецепторы аффинности по эозинофилам, базофилы и тучные клетки.

III- L’immunité cellulaire spécifique :

Elle est efficace contre les micro-organismes à multiplication intracellulaire vis-à-vis desquels limmunité humorale est peu ou pas efficace. Les mécanismes de limmunité cellulaire spécifique peuvent être classés en deux grandes catégories : реакции’hypersensibilité retardée et les réactions cytotoxiques médiées par les lymphocytes T cytotoxiques.

A- Les réactions dhyper sensibilité retardée :

Некоторые визави внутриклеточные бактерии ответы (микобактерии ..) d’agents fongiques et de certaines formes dhélminthes (личиночные глистов, шистосомы яйца ..) font appel à des cellules effectrices multiples recrutées par lIFN-y. Tout commence par une reconnaissance spécifique de lagent pathogène par des LTCD4+. Эти клетки пролиферируют и дифференцируются в LTH1, которые секретируют IFN-, IL-2 и TNF-. Les Th1 spécifiques quittent lorgane lymphoïde dans lequel ils se sont différenciés et seront guidés vers le site de linfection grâce aux chimiokines produites in-situ. Как только там, они продолжают производить эти цитокины и хемокины, что роль будет :

  • Ботинки моноциты превращаются в макрофаги, NK-лимфоциты и Т-deslymphocytes.
  • Activer les macrophages et augmenter leur pouvoir bactéricide en activant lexplosion oxydative.

Наряду с этими цитотоксическими эффектами, il va se développer une réaction inflammatoire locale ayant pour but disoler les cellules infectées du reste de l’организация.

В- Цитотоксические реакции, опосредованные конкретный патоген LTCD8 + :

Les LTh1 spécifiques dun pathogène sécrètent de lIL-2 qui est une cytokine clé pour la différenciation dun pré-CTL (цитотоксический lymphocyteT) в CTL.

ЦТЛ может вызвать разрушение инфицированных клеток через несколько механизмов :

  • Когда TCR распознает вирусные антигены, представленные молекулами HLA класса I на клетки, инфицированной, des signaux intracellulaires dactivation sont transmis conduisant à la libération du système perforine/garnzyme contenu dans les granules cytoplasmiques du CTL. Les perforines créent des pores dans la membrane de la cellule infectée et les granzymes pénètrent pour déclencher le mécanisme de l’апоптоз.
  • Зараженные клетки используют другие средства защиты от инфекции. Они готовятся к уничтожению экспрессии смерти рецептора «фас». ЦТЛ экспрессируют лиганд рецептора этого мертвого «FasL». Когда рецептор / лиганд, встречаются, внутриклеточный сигнал в клетке, несущий Fas (инфицированные клетки) приводит к гибели клеток.

В обоих случаях, la destruction de la cellule hébergeant lagent pathogène emmène son élimination.

IV- Mécanismes déchappement à la réponse immunitaire :

Les agents infectieux ont -au cours de lévolution des espèces et en fonction des pressions réciproques entre agents infectieux et hôtes pour leur survie- развитые несколько стратегий, чтобы избежать иммунного ответа, чтобы отвлечь их от цели, или использовать их в свою пользу. Ces mécanismes déchappement peuvent être regroupés en deux classes : les mécanismes déchappement à la reconnaissance et les mécanismes déchappement aux mécanismes effecteurs.

Механизмы перечислены ниже, независимо от класса, к которому они принадлежат.

1- анатомическое секвестр :

Это особенно видно при внутриклеточном развитии простейших и бактерий. La plupart des agents infectieux intracellulaires se protège contre les défenses de lhôte par leur inaccessibilité, soit en sintroduisant à lintérieur des cellules soit en logeant des kystes.

2- антигенной мимикрии :

Ce mécanisme permet aux microorganismes déchapper à la vigilance du système immunitaire et leur facilitent linvasion des épithéliums de revêtement et la colonisation des cellules cibles. Les microorganismes expriment des protéines qui ressemblent à celles de lhôte ou qui sont empruntées à l’хозяин.

3- Изменение поверхностных антигенов :

La modification permanente des antigènes de surface permet aux microorganismes et notamment les parasites déchapper à la réponse immunitaire, car les effecteurs qui ont été développé vis-à-vis de certains dantigènes sont inefficaces si le germe nexpriment plus ces antigènes. Это изменение может быть случайным во время созревания паразита или непрерывно происходит спонтанно.

4- Dysrégulation de la réponse immune Elle peut seffectuer de diverses manières :

  • прямое уничтожение иммунокомпетентных клеток.
  • Interférence avec la présentation antigénique en diminuant lexpression des molécules HLA.
  • Ингибирование продукции цитокинов, таких как IFN-а и р.
  • Вызывающее высвобождение цитокинов иммуносупрессивных (IL-10) или нарушение баланса цитокинов Th1 / Th2.

5- Сопротивление эффекторных механизмов :

Некоторые микробы удается избежать ответов иммунной врожденные или конкретные через различные механизмы :

  • Некоторые паразиты экспрессируют рецепторы для IgG-Fc части. Когда эта ссылка, le parasite est susceptible de libérer des enzymes protéolytiques qui entraînent la libération de peptides à action inhibitrice de lactivité macrophagique.
  • Libération dantigènes microbiens solubles jouant le rôle de leurre antigénique. Специфические антитела будут заняты этими антигенами и зародыш остается свободным.
  • Résistance à laction lytique du complément en exprimant des protéines homologues des inhibiteurs naturels présents sur les cellules de l’хозяин (в качестве финансового директора)
  • Устойчивость к фагоцитозу : soit en séchappant à la reconnaissance par les phagocytes soit à lassemblage du phaolysosome soit aux mécanismes de la bactéricidie.

Cours du Dr ZEMOULI – Факультет Константина