Вступление :

L’immunité anti-infectieuse met en jeu un ensemble de mécanismes complexes et coordonnés visant à la destruction du germe par le biais delà réponse immunitaire naturelle et acquise, в то время как развивается параллельно воспалительная реакция, чтобы ограничить распространение микроорганизма.

Le système immunitaire inné joue un rôle essentiel dans l’induction d’une réponse contre les micro-organismes, puis secondairement dans l’orientation de la réponse immunitaire spécifique.

я- L’врожденный иммунитет :

A- Компоненты врожденного иммунного ответа :

L’immunité innée met en jeu plusieurs éléments de défense :
– Анатомические барьеры (или естественный) : на слизистых вагонка.
– Клеточные эффекторы.
– гуморальный,
– Острая воспалительная реакция.

1- Анатомические барьеры :

Анатомические барьеры являются первой анти-инфекционной линией обороны. Les revêtements cutanéomuqueux tapissent les différentes portes d’entrée possible et empêchent la pénétration des agents infectieux. Функция защиты осуществляется двумя типами основных средств ; mécanique et chimique auxquels s’ajoute la barrière biologique représentée par la flore intestinale.

Ces barrières ont pour rôle d’empêcher la fixation des germes au revêtement cutanéomuqueux par des mouvements d’agitation permanents.

механические барьеры :

– Кишечная перистальтика.
– Турбулентность потока воздуха в носовых раковинах.
– L’escalator mucociliaire des bronches.
– кашель.
– L’écoulement des liquides biologiques du tractus urinaire ou biliaire, слезы, пот производит постоянный дренаж микробов.
– Постоянное слущивание поверхностных слоев всех покрытий эпителии.

химические барьеры :

Некоторые природные химические вещества в биологических жидкостях имеют бактериостатические или бактерицидные эффекты визави больше микроорганизмов. мы находим :
– рН пота кислоты и жирных кислот из кожного сала ингибирования роста бактерий на коже.
– L’acide gastrique et les sels biliaires protègent le tractus gastroduodénal.
– Слизь содержит вещества, такие как лизоцим, ла lactoferrine, лактопероксидаза и дефенсины обладают антибактериальным и противогрибковым.
– Производство эпителиальными ингибирующих веществ клеток, как : ле лизоцим, фосфолипазы пролитой в слезах и слюны.
– Пищеварительные ферменты и соли желчных кислот.
– Анти-микробные пептиды (дефенсины) некоторые из них получают путем эпителиальных клеток.

биологические барьеры :

Синантропных флоры, выстилающие кожи и слизистых оболочек предотвращает эпителий нежелательной пролиферации патогенных микроорганизмов по двум механизмам :

Compétition avec les agents pathogènes pour les substances nutritives et pour les sites d’adhésion à l’эпителий.

Production de produits chimiques antimicrobiens comme l’acide lactique.

2- Les клеточки effectrices :

Клетки, участвующие в антимикробной защиты представлены в основном фагоцитов (моно- и полиядерных), эозинофилы, базофилы, Тучные клетки и клетки NK.

В дополнение к этим клеткам, некоторые Т-клетки и В у людей есть врожденный-подобные свойствам и участвуют в антиинфекционной врожденной защите от различных микробов. Он с’agit des cellules Tγδ et des cellules NKT (субпопуляции Т) с В клетках маргинальной зоны и, в частности, LB1 LB1a.

3- гуморальный :

В дополнении к сотовым эффекторам, il existe plusieurs systèmes et substances humoraux participant à l’élimination des agents pathogènes. Certaines de ces substances sans ubiquitaires et d’autres sont propres à certains épithéliums et font partie des barrières naturelles.

Цитируем гуморальных эффекторов
– Система комплемента.
– Интерфероны IFN-α, IFN-β являются цитокины, имеющие высокую противовирусную активность. Они производятся различными клетками после стимула. Эти клетки, есть плазмоцитов дендритные клетки.
– Цитокины провоспалительных (ФНО-а, IL-1, IL-6) jouent un rôle important dans l’installation d’une réaction inflammatoire.

4- Острая воспалительная реакция :

Les agents pathogènes qui ont échappé aux mécanismes de défense des barrières naturelles vont induire une réaction inflammatoire qui est la résultante de l’activation de différents systèmes. Cette réponse locale dans un premier temps peut être suivie d’une réponse systémique.

L’inflammation aigue peut être divisée schématiquement en trois grandes phases : сосудистая фаза, клеточная фаза и разрешающая способность и заживление фазы.

a- Сосудистая фаза :

Наличие микроорганизмов в данной ткани, Активные некоторые молекулярные системы, содержащие; система комплемента, система коагуляции и фибринолиза, и система кининовой.

Le point de départ est difficile de le préciser car les cascades enzymatiques qui s’en suivent peuvent être issues de l’activation du système de la coagulation ou du système du complément.

■ Активация комплемента системы :

Ведет к выпуску Anaphylatoxins.

Anaphylatoxins несут ответственность за неспецифического дегрануляции тучных клеток и тромбоцитов высвобождения со многими другими активными посредниками, главным образом : L’histamine et la sérotonine qui sont à l’origine des phénomènes vasculaires observés.

На месте воспаления, это происходит :
– Артериол вазодилатация из стороны капиллярной сети для большого притока лейкоцитов в инфицированной ткани.
– Une vasoconstriction brève du côté veineux de ce réseau entrainant une modification de la perméabilité vasculaire avec augmentation de l’espace intercellulaire de l’endothélium vasculaire local ce qui permet l’extravasation des cellules.

L’augmentation du débit sanguin explique en partie la chaleur et la rougeur observée. L’extravasation et l’augmentation de la perméabilité vasculaire sont à l’происхождение’œdème et de la tuméfaction.

б- Сотовая фаза :

После немедленного сосудистых явлений, есть лейкоциты экстравазация в 30 в 60 minutes qui suivent l’agression. Первые мобилизованные клетки нейтрофилы, зарабатывая поврежденную ткань после градиента chimioattractantes веществ представлены самими микробных продуктов, фрагменты C3a, С5а, и хемокинов (IL-8). После того, как в НАПАДЕНИЕ сайте, les PNN tendent à éliminer l’agent pathogène par phagocytose. Si les PNN n’arrivent pas à éliminer efficacement l’agent pathogène, тканевые макрофаги участвуют, в течение нескольких часов. Ils permettent d’épurer le site inflammatoire des micro-organismes et des PNN sénescents.

Множественные поражения наблюдаются в тканях атакованы будет отремонтировано в течение целебной фазы. Ces lésions sont causées à la fois par l’agent pathogène et par la réaction immune.

с- Фаза разрешения :

Les macrophages par le biais des cytokines et des médiateurs qu’ils produisent vont assurer la réparation du tissu lésé, активации эндотелиальных клеток, чтобы произвести необходимые элементы для ремонта стенки сосуда.

D’autre part les fibroblastes activés par les cytokines assurent l’essentiel de la phase de la réparation.

Если острая воспалительная реакция удалось устранить микроорганизмы, tout rentre dans l’ordre au bout de quelques jours. более, когда механизмы, участвующие недостаточно, воспалительный ответ становится хроническим.

В- Les récepteurs de l’врожденный иммунитет :

Le système immunitaire innée bien qu’il soit incapable de reconnaître avec une grande spécificité la variété d’épitopes présentés par les pathogènes, способен различать между собой и несамостоятельного с набором приемников, которые обозначаются термином «Pattern Recognition рецепторами : ПРР ».

ПРР признает, законсервированные мотивы, присутствующий в патогенных микроорганизмах, которые называются PAMPs (Возбудитель ассоциированные молекулярные паттерны).

1- PAMPs :

Ce sont des constituants de pathogènes exprimés exclusivement par eux et jamais par les cellules de l’хозяин. Они определяют группы, поскольку они являются общими для многих патогенных микроорганизмов и виды высоко консервативны.

Отметим, среди PAMPs : LPS (липополисахарида) Грамотрицательные бактерии, пептидогликана грамположительных бактерий, в lipoarabinomannanes микобактерий, флагеллин жгутиковых патогены, бактериальная ДНК богаты CpG мотив,

2- ПРР :

PRRs нужно рецепторы триггер врожденная и адаптивная иммунная реакция, которые могут быть растворимыми или экспрессируется на поверхности иммунных клеток или даже внутриклеточных. схематически, ПРР можно разделить в зависимости от их функции в четырех группах :
– Les récepteurs favorisant l’эндоцитоз.
– хемоаттрактантные рецепторы,
– Les récepteurs solubles à action opsonisante et favorisant l’activation du complément,
– Активация рецепторов адаптивного иммунного ответа.

a- Les récepteurs favorisant l’эндоцитоз :

Они выражаются в клетках, ответственных за захват антигенов (эндоцитоз / фагоцитирует). Ils regroupent les récepteurs d’épuration (мусорщик), рецепторы CD18 / CD11b,с семейства интегринов и рецепторов семейства лектинов С-типа.

б- хемоаттрактантные рецепторы :

Эти рецепторы хемотактильными вещества, продуцируемые микроорганизмами,, бактериальные полипептиды, такие как экспрессирующие остатки метионина формила fMet-Leu-Phe (FMLP).

с- Растворимые рецепторы opsonizing :

Он с’agit de protéines capables de recouvrir des particules afin de faciliter leur endocytose/phagocytose. Они включают в себя несколько молекул. бывший : MBL, CRP (С-реактивный белок), Поверхностно-А и Д,

d- Активация рецепторов внутриклеточных сигналов :

Он с’agit de récepteurs membranaires ou cytosoliques appartenant à trois familles : TLR (Toll подобный рецептор), NLR (NOD как reptor) и RLH (RIG как геликаз). L’activation de ces récepteurs conduit à la production de médiateurs solubles comme les cytokines et chimiokines ainsi qu’в л’induction de molécules de costimulation à la surface des macrophages et des cellules dendritiques.

Мы будем обсуждать в этом курсе, только TLRs.

TLRs были определены в начале, в плодовых мушек, et après leur découverte chez l’Homme et les mammifères, число молекул, обнаруженных имеет тенденцию к увеличению.

■ Структура TLR :

TLRs мембранные или цитозоль. Каждый TLR содержит внеклеточную часть содержит несколько лейцин-богатых мотивы (LRR) et une partie intracellulaire contenant un motif TIR responsable de la transmission du signal d’активация. Ce motif TIR est présent également dans le domaine extracellulaire du récepteur de l’IL-1.

■ Взаимодействие TLR / PAMPs :

Там 13 молекулы TLR у млекопитающих, включая 9 sont exprimées sous forme fonctionnelle chez l’человек.

Связывание лиганда приводит к димеризации TLR и получается либо гомодимеры (TLR3, 4, 5 и 9) или гетеродимеры. Данный патоген можно выразить несколько PAMPs и может быть признан несколько TLR и. более, конкретный TLR может распознать один или несколько PAMPs.

TLR	Лиганды
TLR1	Triacyl бактериальные липопептиды и некоторые паразитные белки
TLR2	Диацильное бактериальные липопептиды, lipotéctoiques кислота (G + Tray), Зимозан (настенные дрожжи)
TLR3	ARN двойной Брин (вирус)
TLR4	эндотоксинов, липополисахариды (LPS)(лоток G)
TLR5	Flagelines (подвижные бактерии)
TLR7	ARN простой Брин (вирус)
TLR8	ARN простой Брин (вирус)
TLR9	Motif CpG non méthylés de l’ADN bactérien et viral
TLR10	неизвестный
TLR11	Информация о пользователе (токсоплазма)
TLR12	неизвестный
TLR13	неизвестный

 

иногда, pour s’activer certains TLR ont besoins de molécules accessoires comme c’est le cas du TLR4 qui a besoin de la molécule MD-2 pour lier le LPS.

■ Distribution des TLR :

TLRs имеет широкое распространение, на различных иммунных клеток, включая клетки миелоидного и плазмоцитов дендритных клеток, макрофаги, тучные клетки, В-клетки и клетки Treg и не-иммунные клетки (адипоциты, эпителиальные клетки кишечника, дермальные эндотелиальные клетки).

■ Conséquences de l’activation des TLR :

L’interaction des TLR induit plusieurs signaux qui sont à l’origine de plusieurs effets :

• Производство де цитокинов

Celles qui conduisent à l’activation delà réponse inflammatoire (активацию макрофагов и нейтрофилов набора) : IL-1, IL-6, IL-12, TNF, IL-8 (хемокинов)

Celles qui conduisent à l’activation et orientation de la réponse adaptative (моноциты, макрофаги, дендритные клетки) : IL12,1NFβ

• Увеличение производства кислородных радикалов макрофагами
• Expression de molécules de costimulation CD9D et CD86 et augmentation de l’expression du CMH par les macrophages et les cellules dendritiques
• TLRs являются связующим звеном между ключом врожденной и адаптивной иммунной системы.

La liaison des composants microbiens aux TLR agit en fait comme un signal de danger qui amplifie l’activité microbicide des phagocytes et leur permet d’activer les cellules T.

II- специфический иммунитет :

A- гуморальный иммунитет :

L’immunité humorale une fois sollicitée, отвечает продуцирующих антитела, которые различаются по специфичности, сродство, их класс, их производственные и их защитные эффекты.

Первый контакт с данным патогеном агентом, aboutit à la production essentiellement d’anticorps IgM spécifique mais de faible affinité. Ces anticorps sont capables d’assurer une bonne protection.

Если реинфекции же патогена, гуморальный ответ быстрее (реактивация памяти лимфоцитов) et plus efficace avec la production d’anticorps spécifiques d’isotypes variés et de grande affinité.

L’action protectrice des anticorps est exercée selon plusieurs mécanismes :

• токсин нейтрализации: являются эффективными микроорганизмами по отношению отношению в том числе бактерии, из которых патогенность опосредуется токсинов (эндотоксинов, exotoxines), Эти антитела связываются с этими токсинами и предотвратить их от связывания с их целями и обеспечить защиту.
• La neutralisation peut également s’exercer sur les particules virales. таким образом, они предотвращают их от связывания с их клеточными рецепторами и, таким образом, предотвращает их проникновение в клетку-мишень.
• L’opsonisation : les anticorps opsonisants permettent d’augmenter la phagocytose de certains germes qui résistent à la phagocytose. бывший : pneumococque.
• La bactéricidie des anticorps est assurée par l’activation de la voie classique du complément qui aboutit à la lyse de la bactérie par le complexe d’attaque membranaire.
• Секреторные IgA имеют определенное действие. Ils neutralisent l’adhésion des bactéries aux épithéliums de surface s’opposant ainsi à leur pénétration.

■ Rôle de l’immunité humorale dans la défense antibactérienne :

Les anticorps ont essentiellement un rôle protecteur vis-à-vis des bactéries dont l’action pathogène est secondaire à la sécrétion de toxines ou des bactéries à multiplication extracellulaire.

■ Rôle de l’immunité humorale dans la défense antivirale :

Les anticorps peuvent jouer un rôle important dans l’immunité antivirale en intervenant avant la pénétration du virus à l’intérieur des cellules. Вирус заражает клетки должны связываться с определенными рецепторами клеток и должны также взрыватель с цитоплазматической мембраной клеток-хозяев. Les anticorps en se liant aux protéines virales responsables de l’internalisation et de la fusion inhibent la dissémination du virus et assurent une bonne protection. один раз, в л’intérieur de la cellule, антитела неэффективны. Этот эффект в основном наблюдались в экспериментах в пробирке. L’efficacité de ce mécanisme n’est que rarement observée in vivo.

однако, la destruction des cellules infectées par des virus peut être médiée par le mécanisme de l’ADCC en faisant intervenir des cellules NK.

■ Rôle de l’immunité hum orale dans la défense antiparasitaire :

Les parasites sont des organismes qui causent des infections chroniques car l’immunité antiparasitaire est faible. Les causes reviennent en partie à la capacité de dissimulation des parasites soit en diminuant l’expression des protéines immunogènes soit en exprimant des protéines homologues aux protéines de l’хозяин.

Les parasites unicellulaires sont à multiplication intracellulaire et l’immunité humorale s’avère donc peu efficace. Les parasites pluricellulaires représentés par les Helminthes chez l’Homme suscitent la production d’anticorps IgE. Они имеют высокие рецепторы аффинности по эозинофилам, базофилы и тучные клетки.

III- L’immunité cellulaire spécifique :

Elle est efficace contre les micro-organismes à multiplication intracellulaire vis-à-vis desquels l’immunité humorale est peu ou pas efficace. Les mécanismes de l’immunité cellulaire spécifique peuvent être classés en deux grandes catégories : реакции’hypersensibilité retardée et les réactions cytotoxiques médiées par les lymphocytes T cytotoxiques.

A- Les réactions d’hyper sensibilité retardée :

Некоторые визави внутриклеточные бактерии ответы (микобактерии ..) d’agents fongiques et de certaines formes d’hélminthes (личиночные глистов, шистосомы яйца ..) font appel à des cellules effectrices multiples recrutées par l’IFN-y. Tout commence par une reconnaissance spécifique de l’agent pathogène par des LTCD4+. Эти клетки пролиферируют и дифференцируются в LTH1, которые секретируют IFN-, IL-2 и TNF-. Les Th1 spécifiques quittent l’organe lymphoïde dans lequel ils se sont différenciés et seront guidés vers le site de l’infection grâce aux chimiokines produites in-situ. Как только там, они продолжают производить эти цитокины и хемокины, что роль будет :

• Ботинки моноциты превращаются в макрофаги, NK-лимфоциты и Т-deslymphocytes.
• Activer les macrophages et augmenter leur pouvoir bactéricide en activant l’explosion oxydative.

Наряду с этими цитотоксическими эффектами, il va se développer une réaction inflammatoire locale ayant pour but d’isoler les cellules infectées du reste de l’организация.

В- Цитотоксические реакции, опосредованные конкретный патоген LTCD8 + :

Les LTh1 spécifiques d’un pathogène sécrètent de l’IL-2 qui est une cytokine clé pour la différenciation d’un pré-CTL (цитотоксический lymphocyteT) в CTL.

ЦТЛ может вызвать разрушение инфицированных клеток через несколько механизмов :

• Когда TCR распознает вирусные антигены, представленные молекулами HLA класса I на клетки, инфицированной, des signaux intracellulaires d’activation sont transmis conduisant à la libération du système perforine/garnzyme contenu dans les granules cytoplasmiques du CTL. Les perforines créent des pores dans la membrane de la cellule infectée et les granzymes pénètrent pour déclencher le mécanisme de l’апоптоз.
• Зараженные клетки используют другие средства защиты от инфекции. Они готовятся к уничтожению экспрессии смерти рецептора «фас». ЦТЛ экспрессируют лиганд рецептора этого мертвого «FasL». Когда рецептор / лиганд, встречаются, внутриклеточный сигнал в клетке, несущий Fas (инфицированные клетки) приводит к гибели клеток.

В обоих случаях, la destruction de la cellule hébergeant l’agent pathogène emmène son élimination.

IV- Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire :

Les agents infectieux ont -au cours de l’évolution des espèces et en fonction des pressions réciproques entre agents infectieux et hôtes pour leur survie- развитые несколько стратегий, чтобы избежать иммунного ответа, чтобы отвлечь их от цели, или использовать их в свою пользу. Ces mécanismes d’échappement peuvent être regroupés en deux classes : les mécanismes d’échappement à la reconnaissance et les mécanismes d’échappement aux mécanismes effecteurs.

Механизмы перечислены ниже, независимо от класса, к которому они принадлежат.

1- анатомическое секвестр :

Это особенно видно при внутриклеточном развитии простейших и бактерий. La plupart des agents infectieux intracellulaires se protège contre les défenses de l’hôte par leur inaccessibilité, soit en s’introduisant à l’intérieur des cellules soit en logeant des kystes.

2- антигенной мимикрии :

Ce mécanisme permet aux microorganismes d’échapper à la vigilance du système immunitaire et leur facilitent l’invasion des épithéliums de revêtement et la colonisation des cellules cibles. Les microorganismes expriment des protéines qui ressemblent à celles de l’hôte ou qui sont empruntées à l’хозяин.

3- Изменение поверхностных антигенов :

La modification permanente des antigènes de surface permet aux microorganismes et notamment les parasites d’échapper à la réponse immunitaire, car les effecteurs qui ont été développé vis-à-vis de certains d’antigènes sont inefficaces si le germe n’expriment plus ces antigènes. Это изменение может быть случайным во время созревания паразита или непрерывно происходит спонтанно.

4- Dysrégulation de la réponse immune Elle peut s’effectuer de diverses manières :

• прямое уничтожение иммунокомпетентных клеток.
• Interférence avec la présentation antigénique en diminuant l’expression des molécules HLA.
• Ингибирование продукции цитокинов, таких как IFN-а и р.
• Вызывающее высвобождение цитокинов иммуносупрессивных (IL-10) или нарушение баланса цитокинов Th1 / Th2.

5- Сопротивление эффекторных механизмов :

Некоторые микробы удается избежать ответов иммунной врожденные или конкретные через различные механизмы :

• Некоторые паразиты экспрессируют рецепторы для IgG-Fc части. Когда эта ссылка, le parasite est susceptible de libérer des enzymes protéolytiques qui entraînent la libération de peptides à action inhibitrice de l’activité macrophagique.
• Libération d’antigènes microbiens solubles jouant le rôle de leurre antigénique. Специфические антитела будут заняты этими антигенами и зародыш остается свободным.
• Résistance à l’action lytique du complément en exprimant des protéines homologues des inhibiteurs naturels présents sur les cellules de l’хозяин (в качестве финансового директора)
• Устойчивость к фагоцитозу : soit en s’échappant à la reconnaissance par les phagocytes soit à l’assemblage du phaolysosome soit aux mécanismes de la bactéricidie.

Cours du Dr ZEMOULI – Факультет Константина