مناعة مضادة للورم

0
7613

المقدمة :

الأنسجة تجديد هو عملية الفسيولوجية التي يجب أن تكون خاضعة لرقابة صارمة. أي شذوذ يحدث قد يؤدي إلى’بدء د’عملية ورم. الخلايا السرطانية بعد أن فقدت بعض الخصائص, في المكتسبة د’الآخرين الذين يجعلهاون خالدة. إن وجود مثل خلية يعطل النسيج عاملة ويمثل هدفا لنظام المناعة.

هناك قتال بين الخلية السرطانية والجهاز المناعي وتعتمد النتيجة على أداء الجهاز المناعي.’جزء وقدرات’الورم يهرب من’آخر.

أنا- عام على الورم :

1- تعريف :

الخلية الورمية هي خلية تكتسب القدرة على الانتشار الفوضوي مع إيقاف التمايز مما يؤدي إلى تكوين’كتلة ورم تكونت من نفس الاستنساخ. تتميز خلية الورم عن طريق :

L’الاستقلال عن عوامل النمو وفقدان’تثبيط الاتصال مقاومة مثبطات الانتشار مقاومة موت الخلايا القدرة على التعزيز’angiogénèse

قدرة’تغزو الأنسجة والأغشية السفلية المتقاطعة

2- عملية ورم :

ق’يتم تثبيته تدريجياً ويمر بثلاث مراحل ; ل’المبادرة, تعزيز وأخيرا تقدم.

L’بدء يشكل’مرحلة البداية متى’حدث إطلاق يؤدي إلى تعديل خصائص’خلية معينة.

قد تكون العديد من العوامل الداخلية أو الخارجية في’أصل تحول الورم هذا (طفرة تلقائية, المواد الكيميائية, وكلاء البدني أو جزيئات المسببة للأمراض).

شذوذ وراثية أساسا الجينات القلق التي تنظم تكاثر الخلايا المسرطنة على حد سواء والتي تميل للحفاظ على الخلايا على قيد الحياة وantioncogenes أن إمالة الكفة لصالح موت الخلايا. وقد وصفت الطفرات في هذه الجينات لعدد معين من السرطان.

لذلك تدخل الخلية الورمية مرحلة تعزيز تتميز بانتشار فوضوي يؤدي إلى تكوين’كتلة الورم في الموقع (الورم الموضعي). مع الوقت, الخلايا السرطانية تفقد القدرة على’التصاق وعبور الصفيحة القاعدية لغزو الأنسجة الأخرى (الانبثاث); ج’هي مرحلة التقدم.

II- الترصد المناعي لمكافحة tumorale :

أثناء عملية ورم, استجابة مناعية مضادة للورم’المثبتة. L’وجود د’تم اقتراح استجابة مناعية موجهة ضد الأورام منذ نهاية I9عشر بعد قرن من الزمان تم جمع أدلة تجريبية تسمح للباحثين باقتراح نموذج يشرح طبيعة التفاعلات بين جهاز المناعة في’جزء ورم’آخر. وهكذا, نظرية’مناعة (immunoediting) وقد وضعت أن هذا التفاعل ينطوي على ثلاث مراحل; ل’إزالة الورم, ل’التوازن والهروب من ترصد المناعة (رسم بياني 1).

الشكل 1: نظرية’مناعة

خلال المرحلة الأولى, المستجيبات المناعي تؤدي مراقبة فعالة ضد الورم مما يؤدي إلى القضاء عليه. مع الوقت, الخلية الورمية تحاول ذلك’الهروب من هذه المراقبة دون جدوى ولكن تمكّن من مقاومة موت الخلايا. وهكذا نجح نظام المناعة في السيطرة على نمو الورم ولكنه فشل في إزالة الورم. المرحلة النهائية تمثل’الهروب من الورم إلى’ترصد المناعة, ول, الخلية السرطانية يهرب كل من موت الخلايا والسيطرة على انتشارها.

1- مستضدات الأورام :

تعبر الأورام عن عدد من’المستضد الذي يمثل نظريًا هدف الاستجابة المناعية. ويمكن تقسيمها إلى خمس مجموعات :

أ- المستضدات المعبر عنها على وجه التحديد بواسطة أنسجة الورم خارج’التعبير خارج الرحم بواسطة الخلايا الجرثومية (السابق: بركه, NY ISOL,..)

ب- مستضدات التمايز التي عبر عنها كل من أنسجة الورم مما كانت عليه في الأنسجة الطبيعية.

ج- المستضدات محددة للأورام (التعبير الحصري من قبل الأورام) الناتج من’التعبير عن الجينات الطافرة

د- "طبيعية" مستضد لكن overexpressed من الخلايا السرطانية

البريد- الممرض المستمدة مستضدات الأورام في الناجمة عن العدوى

ورم مستضدات معترف بها من قبل الخلايا الليمفاوية T لحل الخلايا

2- ومؤثرات الاستجابة المضادة للورم :

L’تتضمن المراقبة المناعية المضادة للورم العناصر الخلوية والجزيئية لـ’كلا الحصانة الفطرية والخاصة.

أ- المناعة الفطرية :

ومؤثرات الخلوية إصابة هي خلايا NK, ليه اللمفاويات NKT, Tγδ اللمفاويات والضامة دون نسيان الخلايا المتغصنة في’واجهة بين’المناعة الفطرية و’مناعة محددة.

يشكل النظام التكميلي بالطريق الكلاسيكي’المستجيب القابل للذوبان لهذه المناعة,

أ- خلايا NK :

تلعب خلايا NK دورًا مهمًا في’مناعة ضد الورم. بفضل مستقبلاته, لديهم القدرة على الكشف عن بعض التشوهات في سطح الخلايا السرطانية مما يؤدي إلى تفعيلها. ويمكن لهذه التشوهات تكون :
– النقص في l’التعبير عن جزيئات HLA من الفئة الأولى
– L’التعبير عن جزيئات الإجهاد التي هي روابط لبعض مستقبلات NK
– مولدات المضادات الفيروسية في حالة الأورام الناجمة عن الفيروسات.
– مستضدات الأورام

آليات السمية الخلوية المستخدمة من قبل الخلية NK :

– آلية’ADCC (تكمل التي تعتمد السمسة الخلوية)

ربط الجزء Fc d’مفتش- المرفقة سابقا إلى الخلايا السرطانية- لديه جهاز استقبال CD16 يؤدي إلى’تنشيط خلية NK مع إطلاق محتويات حبيبية (perforine, جرانزيم)

– سمية الخلايا عن طريق الاتصال الخليوي

خلايا NK تعبر عن جزيئات محددة مثل FASL، والتي هي بروابط لمستقبلات الموت التي أعرب عنها الخلايا السرطانية. L’تفاعل فاس - فاس من بين أمور أخرى, يطلق عملية’موت الخلايا المبرمج في الخلية السرطانية

– الافراج عن محتويات الحبيبية

عندما تتلقى الخلايا القاتلة الطبيعية إشارات تفعيل, يقوم بإزالة حبيبات وإطلاق جزيئات جرانزيم البيرفورين التي تنتهي بتفعيل عملية l’موت الخلايا المبرمج.

ب- ليه الخلايا اللمفية NKT :

مجموعة سكانية فرعية من الخلايا اللمفاوية التائية تتميز بـ’التعبير د’جزء من’ثابت a3 TCR و د’جزء آخر من مستقبلات NK. أنها تضع في الغدة الصعترية والاعتراف مستضدات غير الببتيد (الدهون أساسا) قدمها الجزيئات ذات الصلة مع جزيئات MHC ; جزيئات CDld. لديهم خصائص ل’المناعة الفطرية.

تشارك هذه الخلايا في’مكافحة الأورام المناعية من خلال مسارين متميزين :

– مسار مباشر : هذه الخلية قادرة على’حث موت الخلايا السرطانية عن طريق تنشيط مستقبلات الموت أو عن طريق الجزيئات الذائبة (perforine, granszyme)

– الطريقة غير المباشرة : من خلال السيتوكينات’تفرز (الإنتيرفيرون-ج, IL-4, فإنه يمكن تنشيط خلايا NK، والخلايا الليمفاوية CD8 +, لأنها تشارك في’اتجاه الاستجابة المناعية.

ج- الخلايا Tγδ :

مجموعة سكانية فرعية من الخلايا اللمفاوية التائية الشبيهة بالفطريات تتميز بـ’التعبير د’TCRγδ الذي يختلف عن αβ TCR التقليدي حسب طبيعة سلاسل الببتيد التي تشكله, اعترفت المستضدات, ل’الدليل الموسع وغير مقيد بـ MHC.

الخلايا أساسا Tγδ الاعتراف phosphoantigens ومولدات المضادات الدهون التي قدمها جزيئات CD1c.

يلعبون دورًا مهمًا في’مناعة ضد الورم باستخدام نظام perforin / Granzyme.

د- الضامة :

يشاركون في’القضاء على الخلايا السرطانية ليس عن طريق البلعمة ولكن عن طريق آليتين :

تحريض نخر الورم عن طريق إنتاج خلوى TNF-α (عامل نخر الورم)

L’موت الخلايا المبرمج للخلية السرطانية الناجم عن الإنزيمات الليزوزومية والمشتقات المؤكسجة المنبعثة من الضامة المنشطة.

البريد- نظام المتممة :

المسار الكلاسيكي هو المشاركة, عندما يتم إصلاح أجسام مضادة محددة للورم عليه والمجمعات في مأمن شكل.

ب- حصانة معينة :

كل من فروع الخلطية والخلوية هي المعنية.

أ- L’الحصانة الخلطية :

تشارك الأجسام المضادة في’القضاء على الأورام بواسطة آليتين :
– ADCC
CDC (تعتمد السمسة تكملة)

ب- L’مناعة خلوية :

تلعب الخلايا الليمفاوية التائية ، ولا سيما TCD8 + ، دورًا مهمًا في’مناعة ضد الورم. يتم التقاط الحطام الخلوي من الخلية السرطانية بواسطة الخلية التغصنية التي s’ينشط ويهاجر إلى’أقرب منظمة التحرير الفلسطينية. كان, ويعرض مستضدات الأورام لCD4 + (خارجيا), وLTCD8 + (عبر عرض المسار). الخلايا الليمفاوية تنشيط العودة في الأنسجة والخلايا السرطانية هجوم حولت.

– الخلايا الليمفاوية CD8 + T

لا بد من تفعيلها في وجود السيتوكينات TH1 (IL-2, الإنتيرفيرون-ج) قدمت أساسا من قبل الخلايا اللمفاوية TH1.

ويتم السمية الخلوية من CTL بها الاتصال الخليوي عبر مستقبلات الموت أو من خلال جزيئات قابلة للذوبان (perforine / جرانزيم)

– وLTCD4 +

دورهم في’المناعة المضادة للورم أكثر تعقيدًا. بالإضافة إلى قدرتها السامة للخلايا ولكنها ضعيفة, يشاركون في الاستجابة عبر السيتوكينات’يفرزون.

TH1 تمايز مواتية للمناعة فعالة لمكافحة الأورام. لكن, تحت’تأثير السيتوكينات البيئية, وLTCD4 + يمكن أن تفرق في Treg أو Th17 التي هي بالأحرى الموالية للورم.

III- هروب الورم في’ترصد المناعة :

تتعرض الأورام لضغط من جهاز المناعة وتؤدي في النهاية إلى ظهور آليات معينة.’يمكن تقسيمها إلى نوعين ; ل’الانتخاب المناعي ول’مناعة.

1- انتقاء مناعي :

مع هذه الآليات, الخلية الورمية تحاول ذلك’الهروب من اعتراف الجهاز المناعي عن طريق إحداث تعديلات معينة :

أ- انخفاض’التعبير عن جزيئات HLA-I :

C’هي نتيجة فقدان الحساسية تجاه’الإنتيرفيرون-ج. خلية’سيكون لها سعة أكبر’صريح هذه الآلية تسمح للخلية’التعرف على الهروب من خلال CTLs محددة. لكن, هذا عامل تخفيض هو المنشط للخلايا NK.

ب- غير طبيعية مسارات العرض مستضد :

وقد وجدت بعض تشوهات البروتينات المشاركة في مسارات العرض المستضد في بعض الأورام. السابق : BUT

ج- مستضدات خسارة :

تتوقف الخلية السرطانية د’التعبير عن مستضدات معينة تم استهدافها’استجابة محددة مما يجعل الأخير غير فعال

د- فقدان’التعبير عن تنشيط روابط مستقبلات الخلايا الليمفاوية NK :

2- Immunosubversion :

ق’أفعال’عملية نشطة يخضع فيها الجهاز المناعي لتغييرات تميل إلى تثبيط وظائف المؤثرات المضادة للورم. وقد تؤثر هذه التغيرات الخلايا الجذعية, لو بلعم, لو اللمفاويات TCD4 +.

أ- الخلية الجذعية :

يمكن لخلية الورم أن تفرز السيتوكينات ومشتقات الدهون التي تسبب’تثبيط نضوج الخلية المتغصنة أو هجرتها.

ب- لو بلعم :

يمكنه المشاركة في’مناعة عن طريق إنتاج السيتوكينات المثبطة للمناعة (IL-10, TGF-ب) أو بروستاغلاندين PGE2.

عامل مهم آخر في’الهروب من الورم هو تقوية’تكون الأوعية الدموية التي يمكن أن تحدث تحت’تأثير PDGF (عامل نمو الصفائح الدموية اشتقاق).

ج- وLTCD4 + :

استقطاب الخلايا اللمفية CD4 + T (التفاضل) يعتمد جزئيا على الوسط خلوى في التي هي في الوقت التمايز بهم. إذا كان التفريق إلى Thl مفيدًا لـ l’مكافحة الأورام المناعية, التمايز في Treg أو Thl7 مضر.

في الواقع, وتتميز الخلايا Treg من التعبير عنها من CD25, CD4 وعامل النسخ Foxp3 ممارسة مهامهم المثبطة من خلال إنتاج السيتوكينات المثبطة للمناعة (IL-10, TGF-ب) ولكن أيضًا من خلال حرمان مؤثرات LT من’IL-2. غالبًا ما يتم تجنيدهم على مستوى الورم تحت’تأثير الكيماويات و TGF-.

من جهتهم, تتميز الخلايا الليمفاوية Thl7 بقدرتها على تخليق وإفراز l’ال- 17 تفضل’الهروب من الورم من خلال المشاركة في ظاهرة تولد الأوعية الجديدة من خلال إنتاج l’IL-17 الذي يحث على إنتاج VEGF ; عامل عائية.

تفرق Th17s في وجود L.’IL-6 و TGF-β ; أنتجت اثنين من السيتوكينات بقوة في موقع الورم.

IV- L’العلاج المناعي المضاد للورم :

العلاجات لمرض السرطان يمكن تصنيفها إلى فئتين ; العلاجات التقليدية و’العلاج المناعي.

العلاجات التقليدية تحتوي على الجراحة, المعالجة بالإشعاع, العلاج الكيميائي والعلاج المضاد للعائية.

L’يشمل العلاج المناعي جميع الوسائل التي تستخدم لتقوية الاستجابة المناعية المضادة للورم ومواجهة’العادم ل’ترصد المناعة. وسعها الصورة’قانون د’العلاج المناعي غير النوعي أو النوعي.

1- L’العلاج المناعي غير النوعي :

L’الهدف من هذا العلاج هو’زيادة أداء الجهاز المناعي وإجبار المستجيبين على اختراق الورم. وتستخدم عدة طرق :
– استخدام المشتقات البكتيرية التي تنشط المؤثرات الخلوية ل’المناعة الفطرية. أنهم في نهاية المطاف غزو الورم.
– تنشيط الخلايا في المختبر’المناعة الفطرية (خلايا NK, LTgd,…) وإعادة في المريض
– استخدام السيتوكينات مثل’IL-12.

2- L’العلاج المناعي المحدد :

L’الهدف هو استهداف الورم على وجه التحديد لتدميره. وسعها الصورة’فعل :

أ- استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة :

يتم إنشاؤها من قبل عدة طرق مختلفة. وهم يدركون حاتمة محددة وممارسة وظائف المستجيب لها إما عن طريق ADCC أو CDC.

ويمكن استخدامها وحدها (CD20 في الغدد الليمفاوية, مكافحة HER2 / NEU في سرطان الثدي) أو إلى جانب لالجزيئات السامة للورم (الكيميائية المضادة للسرطان, النظائر المشعة,…). وهكذا, ل’سيؤثر التأثير السام بشكل خاص ومستهدف على خلية الورم دون الوصول إلى الخلية الطبيعية.

ب- تلقيح :

لإعداد لقاح فعال على عدد كبير من المرضى, للنظر في عدة متغيرات ; ل’مستضد الورم, تنوع HLA جزيئات بين المرضى,….

هذا يجعل إعداد’لقاح صعب الببتيد, مما أدى إلى’استخدام لقاح على أساس’ADN. يجري حاليا العمل على تطوير لقاح فعال.

دورة د. ZEMOULI – كلية قسنطينة