imunidade anti-tumoral

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Introdução :

regeneração de tecidos é um processo fisiológico que deve ser estritamente controlada. Qualquer anomalia que ocorra pode levar a’iniciação d’um processo de tumor. de células de tumor ter perdido algumas características, em adquirido d’outros que a tornam imortal. A presença de um tal perturba células do tecido a funcionar e representa um alvo para o sistema imunitário.

Uma luta entre a célula tumoral e o sistema imunológico é travada e o resultado depende do desempenho do sistema imunológico.’uma parte e capacidades de’escape do tumor do’outro.

Eu- Geral sobre o tumor :

1- definição :

A célula tumoral é uma célula que adquire a capacidade de proliferação anárquica com interrupção da diferenciação levando à formação de’uma massa tumoral formada pelo mesmo clone. uma célula de tumor é caracterizado por :

eu’independência de fatores de crescimento Perda de’inibição de contato Resistência a inibidores de proliferação Resistência à morte celular A capacidade de promover’angiogénèse

A capacidade de’invadir tecidos e atravessar as membranas basais

2- O processo tumoral :

ele s’gradualmente instala e passa por três fases ; eu’iniciação, promoção e progressão finalmente.

eu’iniciação constitui o’estágio inicial quando’um evento desencadeador ocorre levando à modificação das características de’uma dada célula.

Vários fatores endógenos ou exógenos podem estar no’origem desta transformação tumoral (mutação espontânea, Chemicals, agentes físicos ou partículas patogénicos).

anomalias genéticas principalmente respeito aos genes que regulam a proliferação celular tanto oncogenes que tendem a manter a célula viva e anti-oncogenes que inclinar a balança em favor da morte celular. As mutações nestes genes foram descritos por um determinado número de cancros.

A célula tumoral, portanto, entra em uma fase de promoção caracterizada por uma proliferação anárquica levando à formação de’uma massa tumoral in situ (tumor localizado). com o tempo, células tumorais perdem a capacidade de’adesão e cruzar a lâmina basal para invadir outros tecidos (metástases); c’é a fase de progressão.

II- Vigilância imunológica anti-tumorale :

Durante o processo tumoral, uma resposta imune antitumoral’instalado. eu’existência d’uma resposta imune dirigida contra tumores foi sugerida desde o final de 19th século, então, evidências experimentais foram reunidas permitindo aos pesquisadores propor um modelo explicando a natureza das interações entre o sistema imunológico de’uma parte e o tumor do’de outros. assim, a teoria de’imunoedição (immunoediting) foi desenvolvido que esta interacção envolve três fases; eu’remoção do tumor, eu’equilíbrio e fuga da vigilância imunológica (Figura 1).

Figura 1: Teoria de’imunoedição

Durante a primeira fase, efectores imunes realizar uma vigilância eficaz contra o tumor que conduz à sua eliminação. com o tempo, a célula tumoral está tentando’escapar dessa vigilância sem sucesso, mas conseguir resistir à morte celular. O sistema imunitário consegue, assim, para controlar o crescimento do tumor, mas não conseguiu remover o tumor. A fase final representa o’escape do tumor para o’imunovigilância, portanto, a célula do tumor escape tanto a morte celular e para controlar a sua proliferação.

1- antigénios tumorais :

Os tumores expressam uma série de’antígeno que teoricamente representa o alvo da resposta imune. Eles podem ser agrupados em cinco grupos :

uma- antígenos expressos especificamente por tecido tumoral fora do’expressão ectópica por células germinativas (ex: Mago, NY ISOL,..)

b- antigénios de diferenciação expressos por tanto o tecido de tumor do que em tecido normal.

c- antigénios específicos para tumores (expressão exclusiva por tumores) resultado de’expressão de genes mutados

d- antigénio "normal", mas sobre-expresso pela célula tumoral

e- agentes patogénicos derivado antigénios em tumores induzidos por patogénico

Tumor antigénios reconhecidos por linfócitos T citolíticos

2- Os efectores da resposta anti-tumoral :

eu’a imunovigilância antitumoral envolve os elementos celulares e moleculares do’imunidade inata e específica.

UMA- imunidade inata :

Os efectores celulares envolvidas são as células NK, les linfócitos NKT, Linfócitos e macrófagos Tγδ sem esquecer as células dendríticas no’interface entre’imunidade inata e eu’imunidade específica.

O sistema de complemento clássico constitui o’efetor solúvel desta imunidade,

uma- células NK :

As células NK desempenham um papel importante no’imunidade antitumoral. Graças aos seus receptores, eles têm a capacidade para detectar certas anomalias na superfície de células tumorais que conduz à sua activação. Estas anomalias podem ser :
– A diminuição em l’expressão de moléculas de HLA classe I
– eu’expressão de moléculas de estresse que são ligantes para certos receptores NK
– antigénios virais no caso de tumores induzidos por vírus.
– antigénios tumorais

Os mecanismos de citotoxicidade utilizados pela célula NK :

– O mecanismo d’ADCC (citotoxicidade celular dependente de complemento)

A conexão da parte Fc d’um IgG- anteriormente anexado à célula tumoral- tem seu receptor CD16 leva para o’ativação da célula NK com liberação de conteúdo granular (perforine, granzima)

– Citotoxicidade através do contacto celular

células NK expressam moléculas específicas, tais como a FasL, que são ligandos para receptores de morte expressos por células tumorais. eu’Interação Fas-FasL entre outros, desencadeia o processo de’apoptose na célula tumoral

– Liberação de conteúdo granular

Quando células NK recebe sinais de activação, ele degranula e libera as moléculas de perforina granzima que acabam ativando o processo de’apoptose.

b- Les linfócitos NKT :

Uma subpopulação de linfócitos T caracterizada por’expressão d’uma parte de’um invariante a3 TCR e d’outra parte dos receptores NK. Eles desenvolvem-se no timo e reconhecer antigénios não peptídicos (essencialmente lipídico) apresentado pelas moléculas relacionadas com as moléculas MHC ; as moléculas CDld. Eles possuem as características de l’imunidade inata.

Essas células participam do’imunovigilância antitumoral por duas vias distintas :

– caminho direto : esta célula é capaz de’induzir a morte de células tumorais pela ativação de receptores de morte ou via moléculas solúveis (perforine, granszyme)

– forma indireta : através de citocinas que’ela secreta (Os IFN-c, IL-4, ele pode activar as células NK e linfócitos T CD8 +, enquanto ela participa do’orientação da resposta imune.

c- As células Tγδ :

Uma subpopulação de linfócitos T inatos caracterizada por’expressão d’um TCRγδ que difere do TCR αβ convencional pela natureza das cadeias peptídicas que o constituem, os antigénios reconhecidos, eu’diretório estendido e irrestrito a MHC.

As células essencialmente Tγδ reconhecer phosphoantigens e antigénios lipídicos apresentados por moléculas CD1c.

Eles desempenham um papel importante no’imunidade antitumoral usando o sistema perforina / granzima.

d- macrófagos :

Eles estão envolvidos no’eliminação de células tumorais não por fagocitose, mas por meio de dois mecanismos :

A indução da necrose do tumor por meio da produção de citocina TNF-α (Fator de necrose tumoral)

eu’apoptose da célula tumoral causada por enzimas lisossomais e derivados oxigenados exocitados pelo macrófago ativado.

e- O sistema do complemento :

A via clássica é envolvido, quando os anticorpos específicos para o tumor são fixadas nele e complexos imunes formam.

B- imunidade específica :

Ambos os ramos humoral e celular estão envolvidos.

uma- eu’imunidade humoral :

Os anticorpos participam do’eliminação de tumores por dois mecanismos :
– ADCC
CDC (citotoxicidade dependente do complemento)

b- eu’imunidade celular :

Linfócitos T, em particular TCD8 +, desempenham um papel crucial no’imunidade antitumoral. Detritos celulares da célula tumoral são capturados pela célula dendrítica que s’ativa e migra para’PLO mais próximo. foi, que apresenta antigénios tumorais para CD4 + (exogenamente), e LTCD8 + (via de apresentação cruzada). linfócitos activados voltar para as células tumorais de tecido e de ataque transformadas.

– Os linfócitos T CD8 +

Eles devem ser activadas na presença de citocinas Th1 (IL-2, Os IFN-c) fornecida essencialmente pelo linfócitos Th1.

A citotoxicidade de CTL é levada a cabo por contacto da célula através dos receptores de morte ou através de moléculas solúveis (perforine / granzima)

– O LTCD4 +

Seu papel no’imunidade antitumoral é mais complexa. Além de seu potencial citotóxico mas fraco, eles participam da resposta por meio das citocinas que’eles secretam.

Th1 diferenciação é favorável para uma imunidade anti-tumoral eficaz. contudo, debaixo’influência de citocinas ambientais, o LTCD4 + podem diferenciar-se em Treg ou Th17 que são bastante pró-tumoral.

III- Fuga do tumor no’imunovigilância :

Os tumores sofrem pressão do sistema imunológico e, eventualmente, desencadeiam certos mecanismos.’exaustão que pode ser agrupada em dois tipos ; eu’imunosseleção e l’imunossubversão.

1- imuno :

Com esses mecanismos, a célula tumoral está tentando’escapar do reconhecimento pelo sistema imunológico induzindo certas modificações :

uma- Diminuir’expressão de moléculas HLA-I :

C’é o resultado da perda de sensibilidade ao’Os IFN-c. Célula n’terá mais capacidade’expressar Este mecanismo permite que a célula’escapar do reconhecimento por CTLs específicos. contudo, este factor de redução é um activador de células NK.

b- vias de apresentação de antígenos anormais :

Algumas alterações de proteínas envolvidas em vias de apresentação de antigénio foi encontrada em alguns tumores. Ex : MAS

c- antígenos de perda :

A célula tumoral para d’expressar certos antígenos que foram alvo de’uma resposta específica que o torna ineficaz

d- Perda de’expressão de ligantes de receptor de ativação de linfócitos NK :

2- Immunosubversion :

ele s’age de’um processo ativo no qual o sistema imunológico passa por mudanças que tendem a inibir as funções dos efetores antitumorais. Essas alterações podem afetar células dendríticas, le macrófagos, le de linfócitos TCD4 +.

uma- A célula dendrítica :

A célula tumoral pode secretar citocinas e derivados lipídicos que causam o’inibição da maturação da célula dendrítica ou de sua migração.

b- Le macrófagos :

Ele pode participar do’imunossupressão pela produção de citocinas imunossupressoras (IL-10, TGF-b) ou prostaglandina PGE2.

Outro fator importante no’escape do tumor é a potenciação do’angiogênese que pode ocorrer sob o’Influência PDGF (factor de crescimento derivado de plaquetas).

c- O LTCD4 + :

A polarização de linfócitos T CD4 + (diferenciação) depende em parte do milieu de citocinas em que se encontram no momento da sua diferenciação. Se a diferenciação em Thl for benéfica para l’imunovigilância anti-tumoral, a diferenciação em Treg ou Thl7 é prejudicial.

de fato, culas Treg são caracterizados pela sua expressão de CD25, CD4 e pelo factor de transcrição Foxp3 exercer as suas funções inibitórias através da produção de citocinas imunossupressoras (IL-10, TGF-b) mas também privando os efetores LT do’IL-2. Eles são frequentemente recrutados no nível do tumor sob o’influência das quimiocinas e TGF-β.

A partir deles, Linfócitos Thl7 que são caracterizados por sua capacidade de sintetizar e secretar l’A- 17 favorecer o’escape do tumor participando do fenômeno da neoangiogênese através da produção de l’IL-17 que induz a produção de VEGF ; um factor angiogénico.

Th17s diferenciam na presença de l’IL-6 e TGF-β ; duas citocinas produzido fortemente no local do tumor.

IV- eu’imunoterapia antitumoral :

Os tratamentos para o cancro podem ser agrupados em duas categorias ; tratamentos tradicionais e’Imunoterapia.

Os tratamentos tradicionais contêm cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia anti-angiogica.

eu’imunoterapia inclui todos os meios que são usados ​​para fortalecer a resposta imunológica antitumoral e neutralizar o’exaustão para o’imunovigilância. Pode s’ato d’imunoterapia não específica ou específica.

1- eu’imunoterapia não específica :

eu’objetivo desta terapia é’aumentando o desempenho do sistema imunológico e forçando os efetores a se infiltrarem no tumor. Vários métodos são usados :
– Uso de derivados bacterianos que ativam efetores celulares do’imunidade inata. Eles acabam invadindo tumor.
– Ativação de células in vitro’imunidade inata (células NK, LTgd,…) e sua reintrodução no paciente
– Uso de citocinas, como’IL-12.

2- eu’imunoterapia específica :

eu’objetivo é atingir especificamente o tumor para destruí-lo. Pode s’agir de :

uma- O uso de anticorpos monoclonais :

Eles são gerados por vários métodos diferentes. Eles reconhecem um epitopo específico e exercer as suas funções efectoras, quer por ADCC ou CDC.

Eles podem ser usados ​​sozinhos (CD20 no linfoma, anti-Her2 / neu em cancro da mama) ou acoplados a moléculas tóxicas para o tumor (química anticancerígeno, radioisótopo,…). assim, eu’efeito tóxico afetará de forma específica e direcionada a célula tumoral sem atingir a célula normal.

b- Vacinação :

Para preparar uma vacina eficaz em um grande número de pacientes, a considerar diversas variáveis ; eu’antigio tumoral, a diversidade das moléculas HLA entre pacientes,….

Isso torna a preparação de’uma vacina de peptídeo difícil, o que levou ao’uso de vacina com base em’ADN. Estão em curso trabalhos para desenvolver uma vacina eficaz.

Curso do Dr. Y. ZEMOULI – Faculdade de Constantino