Противоопухолевый иммунитет

0
7302

Вступление :

регенерации тканей является физиологическим процессом, который необходимо строго контролировать. Любая аномалия, которая возникает, может привести к’посвящение д’опухолевый процесс. Опухолевая клетка, потеряв некоторые характеристики, приобретенный в г’другие, которые делают его бессмертным. Наличие такой клетки нарушает функционирование тканей и представляет собой мишень для иммунной системы.

Борьба между опухолевой клеткой и иммунной системой вовлечена, и результат зависит от работы иммунной системы.’доля и возможности’побег из опухоли’где-то еще.

я- Общие на опухоль :

1- определение :

Опухолевая клетка представляет собой клетку, которая приобретает способность к неконтролируемой пролиферации с остановкой дифференцировки, ведущей к образованию’опухолевая масса, образованная тем же клоном. опухолевая клетка характеризуется :

L’независимость от факторов роста потеря’ингибирование контакта Устойчивость к ингибиторам пролиферации Устойчивость к гибели клеток Способность стимулировать’angiogénèse

Способность’вторгаться в ткани и пересекать базальные мембраны

2- Опухолевый процесс :

Он с’устанавливается постепенно и проходит три этапа ; L’инициирование, продвижение и, наконец, прогрессия.

L’инициация составляет’этап отправления, когда’происходит событие запуска, ведущее к изменению характеристик’данная клетка.

Несколько эндогенных или экзогенных факторов могут быть в игре.’Происхождение этой трансформации опухоли (спонтанная мутация, химикалии, физические агенты или патогенные частицы).

Генетические аномалии в основном касается генов, которые регулируют пролиферацию как онкогены клеток, которые, как правило, чтобы сохранить клетки живых и antioncogenes, что наклон баланса в пользу смерти клеток. Мутации в этих генах были описаны для определенного количества раковых заболеваний.

Следовательно, опухолевая клетка входит в фазу промотирования, характеризующуюся неконтролируемой пролиферацией, приводящей к образованию’опухолевая масса in situ (локализованные опухоли). Со временем, опухолевые клетки теряют способность’адгезия и пересечение базальной пластинки для проникновения в другие ткани (метастазы); с’фаза прогрессирования.

II- Иммунологический анти-tumorale :

Во время процесса опухоли, противоопухолевый иммунный ответ с’Установок. L’существование д’с конца 19 в. был предложен иммунный ответ против опухолейго век, затем были собраны экспериментальные данные, позволяющие исследователям предложить модель, объясняющую природу взаимодействия между иммунной системой.’рука и опухоль’другой. таким образом, теория’immunoédition (immunoediting) была разработана, что это взаимодействие включает в себя три этапа; L’удаление опухоли, L’баланс и побег из иммунологического надзора (рисунок 1).

фигура 1: Теория’immunoédition

В ходе первого этапа, иммунных эффекторов осуществлять эффективное наблюдение против опухоли приводит к ее ликвидации. Со временем, опухолевая клетка пытается’избежать этого наблюдения без успеха, но удается противостоять гибели клеток. Таким образом, система иммунной удается контролировать рост опухоли, но не удалось удалить опухоль. Конечная фаза представляет собой л’побег из опухоли к’иммунологического, поэтому, опухолевая клетка ускользает как гибель клеток и контролировать его распространение.

1- Опухолевые антигены :

Опухоли выражают ряд’антигены, которые теоретически представляют мишень иммунного ответа. Они могут быть сгруппированы в пять групп :

a- антигены, специфически экспрессируемые опухолевой тканью вне’эктопическая экспрессия половых клеток (бывший: маг, NY ISOL,..)

б- дифференцировочные антигены, выраженные как в ткани опухоли, чем в нормальной ткани.

с- антигены, специфичные в отношении опухолей (исключительное выражение опухолей) в результате’экспрессия мутантных генов

d- «Нормальный» антиген, но избыточно экспрессируется клетка опухоли

е- патогенные полученные антигены в опухолях, индуцированных патогенным

Опухолевые антигены распознаются цитолитическим Т-лимфоциты

2- Эффекторы реакции противоопухолевого :

L’противоопухолевый иммунологический надзор включает клеточные и молекулярные элементы’как врожденный, так и специфический иммунитет.

A- врожденный иммунитет :

Клеточные эффекторы вовлеченные клетки NK, ле-лимфоциты НКТ, Tγδ лимфоциты и макрофаги, не забывая дендритные клетки в’интерфейс между’врожденный иммунитет и’специфический иммунитет.

Система дополнения классическим способом составляет’растворимый эффектор этого иммунитета,

a- NK-клетки :

NK-клетки играют важную роль в’противоопухолевый иммунитет. Благодаря его рецепторов, они имеют возможность обнаруживать некоторые аномалии на поверхности опухолевых клеток, что приводит к их активации. Эти аномалии могут быть :
– Уменьшение’экспрессия молекул HLA класса I
– L’экспрессия молекул стресса, которые являются лигандами для определенных рецепторов NK
– Вирусные антигены в случае опухолей, вызванных вирусами.
– Опухолевые антигены

Цитотоксичность механизмы, используемые клетки NK :

– Механизм’ADCC (комплемент-зависимая клеточная цитотоксичность)

Привязка Fc часть d’IgG- ранее подключенный к опухолевой клетке- имеет CD16 приемник ведет к’активация клетки NK с выделением гранулированного содержимого (perforine, гранзимом)

– Цитотоксичность путем клеточного контакта

NK-клетки экспрессируют специфические молекулы, такие как FasL, которые являются лигандами для рецепторов смерти, выраженных опухолевых клеток. L’Fas-FasL взаимодействие между другими, запускает процесс’апоптоз в опухолевой клетке

– Высвобождение содержимого гранул

Когда Nk клетка получает сигналы активирующих, он дегранулирует и высвобождает молекулы перфорановых гранзимов, которые в конечном итоге активируют процесс’апоптоз.

б- Les лимфоцитов НКТ :

Субпопуляция Т-клеток, характеризующаяся l’выражение d’часть’инвариант TCR a3 и d’другая рука от рецепторов NK. Они развиваются в тимусе и распознавать не-пептидные антигены (по существу, липидный) представленный родственных молекул с молекулами MHC ; молекулы CDld. Они имеют характеристики л’врожденный иммунитет.

Эти клетки участвуют в’двусторонний противоопухолевый иммунологический надзор :

– прямой путь : эта клетка способна’вызвать гибель опухолевой клетки путем активации рецепторов смерти или через растворимые молекулы (perforine, granszyme)

– косвенным образом : через цитокины, которые’она секретирует (Интерфероны-с, IL-4, он может активировать клетки NK и CD8 + лимфоцитов, поскольку она участвует в’ориентация иммунного ответа.

с- Клетки Tγδ :

Врожденно-подобная субпопуляция Т-клеток, характеризующаяся’выражение d’TCRγδ, который отличается от обычного αR TCR природой пептидных цепей, которые его составляют, антигены признаны, L’расширенный репертуар и неограниченный CMH.

Клетки по существу Tγδ признают phosphoantigens и липидные антигены, представленные молекулами CD1c.

Они играют важную роль в’противоопухолевый иммунитет с использованием системы перфорин / гранзим.

d- макрофаги :

Они участвуют в’элиминация опухолевых клеток не фагоцитозом, а через два механизма :

Индукция некроза опухоли с помощью производства TNF-alpha цитокина (Фактор некроза опухоли)

L’апоптоз опухолевой клетки, вызванный лизосомальными ферментами и оксигенированными производными, экзоцитированными активированным макрофагом.

е- Система комплемента :

Классический путь вовлечен, когда антитела, специфичные к опухоли фиксируется на ней и образуют иммунные комплексы.

В- специфический иммунитет :

Оба гуморальные и клеточные ветви участвуют.

a- L’гуморальный иммунитет :

Антитела участвуют в’устранение опухолей двумя механизмами :
– ADCC
CDC (зависимый комплемента цитотоксичность)

б- L’клеточный иммунитет :

Т-лимфоциты, в частности TCD8 +, играют решающую роль в’противоопухолевый иммунитет. Клеточный дебрис опухолевой клетки захватывается дендритной клеткой, которая’активный и мигрирует в’Ближайший ООП. было, он представляет опухолевые антигены CD4 + (экзогенно), и LTCD8 + (кросс-презентация путь). Активированные лимфоциты возвращают в трансформированных тканей и клеток опухоли атаки.

– CD8 + Т-лимфоциты

Они должны быть активированы в присутствии Th1 цитокинов (IL-2, Интерфероны-с) при условии, по существу, лимфоцитов Th1.

Цитотоксичность CTL осуществляется путем клеточного контакта через рецепторы смерти или через растворимые молекулы (perforine / гранзимом)

– LTCD4 +

Их роль в’противоопухолевый иммунитет является более сложным. В дополнении к их цитотоксическому потенциалу, но слабому, они участвуют в ответе через цитокины, которые’они выделяют.

Th1-дифференцировка является благоприятной для эффективного иммунитета против опухоли. однако, под’влияние окружающей среды на цитокины, LTCD4 + могут дифференцироваться в Treg или Th17, которые являются скорее про опухоль.

III- Побег опухоли на’иммунологического :

Опухоли находятся под давлением со стороны иммунной системы и в конечном итоге активируют определенные механизмы’выхлоп, который можно сгруппировать в два типа ; L’иммуноселекция и л’immunosubversion.

1- иммуноселекции :

С помощью этих механизмов, опухолевая клетка пытается’избежать признания иммунной системой, вызывая определенные модификации :

a- Снижение’экспрессия молекул HLA-I :

С’является результатом потери чувствительности к’Интерфероны-с. Cell n’больше не будет иметь возможность’Экспресс Этот механизм позволяет клетке’избежать распознавания по определенным CTL. однако, этот коэффициент снижения является активатором клеток NK.

б- Аномальные пути презентации антигена :

Некоторые аномалии белков, участвующих в антигенных путях представлений были найдены в некоторых опухолях. бывший : НО

с- Loss антигены :

Опухолевая клетка останавливается’экспрессировать определенные антигены, которые были целью’конкретный ответ, который делает последний неэффективным

d- Потеря’экспрессия лигандов для активации рецепторов для NK-лимфоцитов :

2- Immunosubversion :

Он с’акты’активный процесс, в котором иммунная система подвергается модификациям, имеющим тенденцию ингибировать функции противоопухолевых эффекторов. Эти изменения могут повлиять на дендритные клетки, ле макрофаг, ле-лимфоцит TCD4 +.

a- Дендритные клетки :

Опухолевая клетка может секретировать цитокины и липидные производные, которые вызывают’ингибирование либо созревания дендритной клетки или ее миграции.

б- Le макрофаг :

Он может участвовать в’иммуносупрессия путем продуцирования иммуносупрессивных цитокинов (IL-10, ТФР-б) или простагландина PGE2.

Еще один важный фактор в’побег опухоли является потенцированием’ангиогенез, который может иметь место под’влияние ПДГФ (фактор роста тромбоцитов).

с- LTCD4 + :

Поляризация CD4 + Т-лимфоцитов (дифференциация) частично зависит от цитокина среды, в которой они находятся в момент их дифференциации. Если дифференциация Thl выгодна для л’иммунологический надзор против опухоли, дифференцировка в Treg или Thl7 вредно.

действительно, Treg клетки характеризуются по их экспрессии CD25, CD4 и фактор транскрипции Foxp3 оказывают свою ингибирующую функцию, производя иммуносупрессивный цитокины (IL-10, ТФР-б) но и лишив эффектора LT из’IL-2. Они часто набираются на уровне опухоли под’влияние хемокинов и TGF-β.

Из них, Лимфоциты Thl7, которые характеризуются способностью синтезировать и секретировать l’Иллинойс- 17 одолжение’побег из опухоли путем участия в явлении неоангиогенеза путем производства’IL-17, который индуцирует выработку VEGF ; ангиогенный фактор.

Th17 дифференцируют в присутствии л’IL-6 и TGF-β ; два цитокина сильно производится на месте опухоли.

IV- L’противоопухолевая иммунотерапия :

Лечение рака можно разделить на две категории: ; традиционные процедуры и’иммунотерапия.

Традиционные методы лечения содержат операции, радиотерапия, Химиотерапия и антиангиогенная терапия.

L’иммунотерапия включает в себя все средства, которые используются для усиления противоопухолевого иммунного ответа и противодействия’выхлоп в’иммунологического. Это может с’акт д’неспецифическая или специфическая иммунотерапия.

1- L’неспецифическая иммунотерапия :

L’Целью этой терапии является’повысить производительность иммунной системы и заставить эффекторы проникать в опухоль. Некоторые методы используются :
– Использование бактериальных производных, которые активируют клеточные эффекторы л’врожденный иммунитет. Они в конечном итоге вторжение опухоли.
– In vitro активация клеток’врожденный иммунитет (NK-клетки, LTgd,…) и их реинтродукции в пациента
– Использование цитокинов, таких как л’IL-12.

2- L’специфическая иммунотерапия :

L’цель заключается в том, чтобы конкретно нацелить опухоль, чтобы уничтожить ее. Это может с’действовать :

a- Применение моноклональных антител :

Они генерируются несколькими различными способами. Они распознают эпитоп и проявляют свои эффекторные функции либо ADCC или CDC.

Они могут быть использованы отдельно (CD20 в лимфому, анти-HER2 / Neu при раке молочной железы) или в сочетании с токсическими молекулами в опухоли (противораковый химическая, радиоактивный изотоп,…). таким образом, L’токсический эффект будет специфически и специфически нацеливаться на опухолевую клетку, не достигая нормальной клетки.

б- прививка :

Для получения эффективной вакцины на большом количестве пациентов,, рассмотреть несколько переменных ; L’опухолевый антиген, разнообразие молекул HLA между пациентами,….

Это делает подготовку’сложная пептидная вакцина, что привело к’использование вакцины’ADN. Ведется работа по разработке эффективной вакцины.

Курс доктора Y. ZEMOULI – Факультет Константина