Interactions médicamenteuses en phase pharmacocinétique

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I/- INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :

DÉFINITION :

Les interactions médicamenteuses sont des modifications de la pharmacodynamie et/ou de la pharmacocinétique cliniquement significative

observée in vivo, des effets attendus d’un médicament lors de la coadministration d’un autre médicament, d’aliments, d’alcool ou de tabac. Ces interactions peuvent être bénéfiques ou néfastes.

Cliniquement significative, si l’intesité et/ou la durée des variations pharmacologiques qu’elle entraine :

  • Sont suffisantes pour modifier le rapport bénéfïce/risque pour le patient.
  • Nécessite une adaptation posologique.

LES INTERACTIONS RECHERCHEES :

  • Augmenter le rapport bénéfice/risque (association de deux médicaments ayant ma même indication thérapeutique et des effets indésirables différents.
  • Antagoniser un effet toxique : antidote.
  • Diminuer le coût du traitement.
  • Diminuer la fréquence de prise.

TYPE D’INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :

1/- Interaction pharmaceutique : Interaction physicochimique entre deux principes actifs ou entre un PA et un excipient, observés lors du mélange de solutions dans une même seringue.

2/- Interaction pharmacocinétique : Un médicament va modifier la pharmacocinétique d’un autre médicament entrainant une variation des concentrations sanguines du médicament.

3/- Interaction pharmacodynamique : Un médicament va modifier la pharmacodynamie d’un autre médicament sans modifier la concentration plasmatique du premier médicament.

CONSEQUENCES D’UNE INTERACTION MEDICAMENTEUSE :

La synergie : la somme des effets des deux médicaments est égale aux effets des deux médicaments pris seuls.

La potentialisation : la somme des effets des deux médicaments est supérieure à leur simple addition.

L’antagonisme : l’effet d’un médicament est diminué ou supprimé lors de l’administration du second médicament.

II/- INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES EN PHASE PHARMACOCINETIQUE :

1/- DEFINITON :

Modification de la réponse pharmacologique entraînée par une modification des concentrations plasmatiques de l’un des deux médicaments.

Surviennent à toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme :

  • Absorption
  • Distribution
  • Métabolisme
  • Élimination

2/- INTERACTIONS AU COURS DE L’ETAPE D’ABSORPTION :

Sont observés lors de l’emploi de la voie orale. Elles peuvent se traduire par une variation de la vitesse d’absorption et ou la quantité absorbée d’où altération de la biodisponibilité

2.1/- Mécanismes de modification de l’absorption d’un médicament par un autre :

2.1.1/- Variation de la forme diffusible du médicament : Les mécanismes sont surtout de nature physicochimique.

2.1.1.1/- Variation de l’ionisation d’un médicament par modification du ph gastro intestinal :

Un médicament qui entraine une élévation du pH gastrique est susceptible de réduire l’absorption des médicaments acides faibles.

↑𝒑𝑯→ ↓𝒂𝒃𝒔𝒐𝒓𝒑𝒕𝒊𝒐𝒏→ ↓𝒃𝒊𝒐𝒅𝒊𝒔𝒑𝒐𝒏𝒊𝒃𝒊𝒍𝒊𝒕é→ ↓𝑪𝒎𝒂𝒙→𝑰𝒏é𝒇𝒇𝒊𝒗𝒂𝒄𝒊𝒕é 𝒕𝒉é𝒓𝒂𝒑𝒆𝒖𝒕𝒊𝒒𝒖𝒆

Exp : les antiulcéreux (omeprazole), antisecretaoire acide (ranitidine).

2.1.1.2/- Création d’une barrière physique gastro-intestinale :

Les pansements digestifs représentent une véritable barrière physique tapissant la lumière gastrique et une partie du duodénum, empêchant l’absorption des médicaments associes. Exp : (hydroxyde d’aluminium).

↓𝒂𝒃𝒔𝒐𝒓𝒑𝒕𝒊𝒐𝒏→ ↓𝒃𝒊𝒐𝒅𝒊𝒔𝒑𝒐𝒏𝒊𝒃𝒊𝒍𝒊𝒕é→𝑰𝒏é𝒇𝒇𝒊𝒗𝒂𝒄𝒊𝒕é 𝒕𝒉é𝒓𝒂𝒑𝒆𝒖𝒕𝒊𝒒𝒖𝒆

Remarque : Respecter un délai de deux heures entre la prise d’un pansement gastrique et une autre forme orale.

2.1.1.3/- Solubilisation d’un composé diffusible dans un liquide non résorbable :

Association de médicaments liposolubles (vit ADEK) avec une huile minérale utilisée comme laxatif diminue l’absorption

2.1.1.4/- Formation de complexes non résorbés :

  • Tétracyclines et sels de calcium ou de fer forment des composés insolubles non résorbés.
  • Fluoroquinolone et sels de calcium.
  • Sels de calcium et fer.

Remarque : Toujours respecter un délai de deux heures.

2.1.2/- Modification du transit gastro – intestinale :

2.1.2.1/- Vidange gastrique :

Un médicament qui accélère la vidange gastrique comme l’antiémétique type metoclopramide augmentent le temps de contact du médicament avec la muqueuse intestinale augmentation de l’absorption des médicaments associés.

↑𝒂𝒃𝒔𝒐𝒓𝒑𝒕𝒊𝒐𝒏→ ↑𝒃𝒊𝒐𝒅𝒊𝒔𝒑𝒐𝒏𝒊𝒃𝒊𝒍𝒊𝒕é→ 𝒓𝒊𝒔𝒒𝒖𝒆 𝒅𝒆 𝒕𝒐𝒙𝒊𝒄𝒊𝒕é

2.1.2.2/-Péristaltisme intestinale :

  • Un médicament ralentissant le transit intestinal comme les antis diarrhéiques type loperamide augmentent le temps de contact du médicament avec muqueuse intestinale augmentant l’absorption des médicaments associés.
  • Médicaments qui accélèrent le transit intestinal comme les laxatifs réduisent l’absorption de l’autre médicament particulier ceux a délitement entérique ralentit.

3/- INTERACTIONS AU COURS DE L’ETAPE DE DISTRIBUTION :

↑ 𝑭𝒐𝒓𝒎𝒆 𝒍𝒊𝒃𝒓𝒆 → ↑ 𝒂𝒄𝒕𝒊𝒗𝒊𝒕é

↓ 𝑭𝒐𝒓𝒎𝒆 𝒍𝒊𝒃𝒓𝒆 → ↓ 𝒂𝒄𝒕𝒊𝒗𝒊𝒕é

Médicament Risque
Anticoagulants oraux + aspirine hémorragie
Anticoagulants oraux + miconazole hémorragie

 

Exemple Protéine Affinité Sites Saturation
Acides faibles :

AVK

AINS

Sulfamides

fibrates

Albumine élevée + possible
Bases faibles :

B Bloquants antidépresseurs

α-1 Glycoprot ac

Lipoprotéine

gammaglobuline

faible +++ Peu probable

4/- INTERACTIONS AU COURS DE L’ETAPE DU METABOLISME :

  • Détoxification des médicaments :
  • Principale source d’interaction.
  • Variabilité très importante.
  • Induit et/ou inhibé !
Effet Molécule mère Métabolite
Induction Effet diminué Effet augmenté
Inhibition Effet augmenté Effet diminué

Cytochrome P540 :

  • Superfamille d’isoenzymes.
  • Situées dans le foie +++, mais aussi dans autres tissus (rein, cerveau, lymphocytes… ).
  • Métabolisme oxydatif (médicaments, xénobiotiques, produits endogènes (acides gras, prostaglandines, stéroïdes)).
  • CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4.
    + Inhibition = compétition au niveau de l’enzyme,
    + Induction = stimule la synthèse de l’enzyme.

4.1/- Inhibition enzymatique :


Principaux inhibiteurs :

Classe Molécules impliquées
Anti-infectieux Antifongiques : kétoconazole, fluconazole ;

Antirétroviraux : delavirdine ; Anti protéases : ritonavir, nelfïnavir ;

Quinolones 2 génération ; Chloramphénicol ;

Isoniazide ;

Métronidazole ;

Macrolides (sauf spiramycine).

Anti dépresseurs Fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine.
Divers Cimétidine, inhibiteurs calciques

(diltiazem, vérapamil, nicardipine).

Aliments Jus de pamplemousse.

4.2/- Induction enzymatique :


Principaux inducteurs enzymatiques :

Classe Molécules impliquées
Anti-infectieux Rifampicine, rifabutine ; Antiviraux ; Antiprotéases ; Antifongiques : griséafulvine.
Anticonvulsivants Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine.
Divers Corticoides, Modafinil, Bupropion
Phytothérapie Millepertuis
Autres Tabac, Alcool

5/- INTERACTIONS AU COURS DE L’ETAPE DE L’ELIMINATION :

L’excrétion hépatique peut-être ralentie par diminution du débit sanguin dans la circulation porte-cave (bêta-bloqueurs ; anti-H2, oméprazole).

 

Mécanisme : Elimination :

1/- Filtration glomérulaire :

Modification de la fixation protéique

Déplacement de l’équilibre libre\lié

Augmentation de la fraction active\toxique

Augmentation de la clairance rénale

2/- Réabsorption tubulaire :

Cours du Dr A. Ayadi – Faculté de Constantine

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