l/ INTRODUCTION :
Les porphyrines et les pigments biliaires sont étroitement liés, parce que l’hème est synthétisé à partir des porphyrines et du fer, et les produits de dégradation de Thème sont les pigments biliaires et le fer
II/ IMPORTANCE BIOMEDICALE :
La connaissance de la biochimie des porphyrines et de Thème est fondamentale pour comprendre les diverses fonctions des hémoprotéines.
Les porphyries sont un groupe de maladies induites par des anomalies de la voie de biosynthèse des différentes porphyrines. Leur prévalence est faible, mais elles ne doivent pas être ignoré, en particulier les dermatologues les psychiatres et les hépatologues.
L’ictère est un trouble bien plus fréquent qui résulte d’une élévation des taux plasmatiques de la bilirubine. (Catabolite ultime de Thème)
III/ LE METABOLISME DE L’HÈME :
Les porphyrines naturelles sont des composés cycliques formés de quatre noyaux pyrroliques reliés entre eux par des ponts méthényles (-HC ) les noyaux sont numérotés I, II, III, IV. Les positions de substitutions sont numérotées 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Des chaînes latérales (méthyles, vinyles et propionate) se substituent aux huit atomes d’hydrogène. L’arrangement des substituants peut être asymétrique. Une porphyrine avec ce type de substitution est classée parmi les porphyrines de type III. Une porphyrine dont les substituants sont arrangés de façon totalement symétrique est classée comme porphyrine de type I. Seules les porphyrines de types I et III existent dans la nature.
Les porphyrines de type III sont de loin les plus abondantes et les plus importantes, car ce groupe contient Thème.
A/ BIOSYNTHESE DE L’HÈME :
La synthèse de l’hème a lieu surtout dans les réticulocytes de la moelle osseuse (les 5/6, destinés à la synthèse de l’hémoglobine et un peu dans le foie 1/6, destiné à la synthèse de co enzymes d’oxydoréduction). Les 2 substances de départ sont le succinyl-CoA, dérivé du cycle de l’acide citrique dans les mitochondries et un acide aminé, la glycine.
Réaction 1 : condensation du succinyl-CoA et du glycocolle suivie d’une décarboxylation, pour former I’aminolévulinate (ALA) ;
– Limitante : l’une des étapes de la régulation de la synthèse de l’hème dans le foie.
Enzyme : 0 -aminolévulinate synthase à coenzyme ph de pyridoxal.
Réaction 2 : – condensation par déshydratation de 2 molécules de -aminolévulinate en une molécule de porphobilinogène (PBG). Le noyau pyrrole est formé.
Enzyme : porphobilinogène synthase.
Réaction 3 : condensation par désamination de 4 molécules de porphobilinogène pour former l’uroporphyrinogène III (UPGIII). L’anneau tétrapyrrolique est formé, les noyaux sont liés par des ponts méthylènes.
-Enzyme : porphobilinogène désaminase (tétrapyrrole linéaire) et uroporphyrinogène III cosynthase (qui cyclise ce dernier).
Réaction 4 : -décarboxylation des groupements acétyles en groupements méthyles pour former le coproporphyrinogène III (CPGIII).
-Enzyme : uroporphyrinogène décarboxylase.
Réaction 5 : décarboxylation oxydative des groupements propanoyles des C2 et C-4 en groupement vinyles pour former le protoporphyrinogène IX (PPGIX) ;
– Enzyme : coproporphyrinogène oxydase.
Réaction 6 : oxydation des ponts méthylènes en ponts méthènes pour former la protoporphyrine IX (PP IX).
Enzyme : protoporphyrinogène oxydase.
Réaction 7 : L’étape finale de la synthèse de Thème comporte l’incorporation de fer ferreux dans la protoporphyrine au cours d’une réaction catalysée par Thème synthétase, ou ferrochélatase, ( 85% de la synthèse de Thème a lieu dans les cellules érythroides précurseurs de la moelle osseuse et le reste dans les hépatocytes. Les porphyrinogènes contiennent 6 atomes d’H supplémentaires par rapport aux porphyrines correspondantes.
Ces porphyrines réduites, sont les vrais intermédiaires dans la biosynthèse de la protoporphyrine et de l’hème.
B/ REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DE L’HÈME :
Le but de la régulation de la synthèse de Thème est différent dans le foie et dans les réticulocytes :
- Dans le foie, l’offre en hème doit être adaptée à la demande cellulaire ( synthèse des cytochromes principalement) ; la synthèse est fonction :
+ De la vitesse de la réaction limitante catalysée par TALA synthase dont Thème est l’inhibiteur allostérique (mécanisme mineur).
+ du transport de TALA synthase de son site cytosolique de synthèse vers son site mitochondrial d’action ;
+ de la synthèse de TALA synthase dont Thème est un répresseur ;
- Dans les réticulocytes, Thème doit être synthétisé en grande quantité pour assurer la synthèse de l’hémoglobine ; sa synthèse est fonction de la synthèse des enzymes de la voie dont Thème est un inducteur.
C/ LES PORPHYRIES :
Sont des affections d’origine génétique du métabolisme de Thème. Dues à des mutations des gènes codant les enzymes intervenant dans la biosynthèse de Thème. Elles ne sont pas fréquentes, mais importantes à connaitre.
Six classes principales de porphyries décrites, résultant d’une diminution de l’activité des enzymes.
Comme pour la plupart des maladies génétiques, les signes cliniques résultent soit d’un déficit des produits métaboliques en aval du blocage enzymatique, soit d’une accumulation des métabolites en amont.
D/ CATABOLISME DE L’HÈME :
Chez l’homme adulte, dans les conditions physiologiques normales, 1 à 2 x 10 ? érythrocytes sont détruits/heure. Chez un homme de 70 kg, le turnover journalier est d’environ 6g d’Hb.
Quand l’Hb est détruite dans l’organisme, la globine est dégradée en acides aminés, qui sont réutilisés, et en fer de Thème qui rentre dans le pool global du fer. La fraction porphyrique est dégradée, principalement dans les cellules réticulo-endothéliales du foie, la rate et de la moelle osseuse.
Le catabolisme de Thème de toutes les hémoprotéines s’effectuerait dans les fractions microsomiales des cellules par un système enzymatique complexe appelé hème oxygénase.
La bilirubine, formée par conversion chimique de Thème, est transportée au foie par l’albumine plasmatique.
IV/ METABOLISME DE LA BILIRUBINE :
La bilirubine n’est que modérément soluble dans l’eau, mais sa solubilité dans le plasma est augmentée par liaison à l’albumine. Dans le foie, la bilirubine est détachée de l’albumine et elle est absorbée à la surface sinusoïdale des hépatocytes par un système de transport facilité.
L’étape suivante est la conjugaison de la bilirubine dans le réticulum endoplasmique lisse. La bilirubine n’est pas polaire et elle persisterait dans les cellules si elle n’était pas rendue hydrosoluble. Les hépatocytes convertissent la bilirubine en une molécule polaire, qui est facilement excrétée dans la bile par l’addition de molécules d’acide glucuronique. Les enzymes responsables de la conjugaison sont les glucuronyltransférases localisées principalement dans le REL et utilisent l’acide UDP-glucuronique comme donneur de groupements glucuronosyle. Chez les mammifères, la plus grande partie de la bilirubine est excrétée dans la bile sous forme de diglucuronide de bilirubine.
La sécrétion de la bilirubine conjuguée dans la bile s’effectue par un mécanisme de transport actif.
La bilirubine conjuguée est réduite en urobilinogène (composés tétrapyrroliques incolores) par les bactéries intestinales ((3-glucuronidases). Dans l’iléon terminal et le colon, une petite fraction des urobilinogènes est réabsorbée et réexcrétée à travers le foie (cycle entérohépatique des urobilinogènes). Normalement, la plupart des urobilinogènes incolores, formés dans le colon sont oxydés en urobilines (composés colorés) et sont excrétés dans les fèces. Le noircissement des matières fécales à l’air libre est causé par l’oxydation des urobilinogènes résiduels en urobilines.
Une hyper bilirubinémie est à l’origine de l’ictère.
EXPLORATION DES ICTERES : quand les taux sanguins de bilirubine dépassent 10mg/l on parle d’hyper biluribinémie.
L’hyper biluribinémie peut être due à une production de bilirubine supérieure à ce que le foie normal peut excréter, ou elle peut résulter d’une atteinte hépatique qui empêche l’excrétion de la bilirubine produite en quantités normales. En l’absence d’atteinte hépatique, l’obstruction des voies excrétrices du foie, qui empêche l’excrétion de la bilirubine, peut aussi provoquer une hyper bilirubinémie. Dans toutes ces situations, la bilirubine s’accumule dans le sang, et quand elle atteint une certaine concentration (20 à 25 mg/l), elle diffuse dans les tissus qui deviennent alors jaunes.(ictère)
NB : on parle de bilirubine directe, la bilirubine qui réagit directement avec le réactif d’Ehrlich employé pour son dosage en l’absence de méthanol (solubilisation).
La bilirubine directe correspond à la bilirubine conjuguée.
La bilirubine libre ou indirecte correspond à la bilirubine non conjuguée.
Cours du Dr A.BENATTALAH – Faculté de Constantine
